创新药解析 | 用于缓解慢性疼痛的“分子手术刀”

2023年05月22日，Grünenthal宣布，其开发的已处于临床III期的非阿片类药物树胶脂毒素（Resiniferatoxin，RTX），获得了美国食品药品管理局（FDA）突破性疗法认证，用于治疗与膝关节骨关节炎（OA）相关疼痛的。该项决定主要基于临床I期和II期的数据，这些数据表明该产品可明显缓解疼痛，且安全性良好。

非阿片类树胶脂毒素的作用机制-TRPV1激动剂

现有治疗手段对慢性疼痛的控制通常是不够的，或者可能产生使人衰弱的副作用。消融某些伤害性感觉神经元，同时保留所有其他感觉模式和运动功能，代表了一种新的控制严重疼痛同时避免脱靶副作用的治疗方法。

瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1（transient receptor potential cation channel subfamily V member 1，TRPV1）是一种钙可渗透的非选择性阳离子通道，表达于小直径感觉神经元的外周和中心末端。高度选择性地化学消融含有TRPV1的外周神经末梢或整个表达TRPV1的神经元，可用于控制慢性疼痛。向神经元周或神经末梢施用强效TRPV1激动剂树胶脂毒素，诱导钙细胞毒性和选择性损伤那些表达TRPV1的伤害性初级传入群，这种选择性神经消融术被称为“分子级神经外科”，其优点是保留了运动、本体感觉和其他体感功能，这些功能对协调运动、进行日常生活活动和维持生活质量非常重要。

广泛分布的TRPV1决定了广泛的适应症

TRPV1广泛分布于周围神经系统中，这决定了TRPV1激动剂可影响多种适应症。据智慧芽新药情报库数据统计，目前树胶脂毒素的开发共涉及7种适应症，包括骨关节炎及关节痛、癌症疼痛、顽固性疼痛等等，其中多种适应症已进入临床3期，近期获得的突破性疗法认证，表明已有的临床疗效得到FDA认可，未来成功上市的几率较大。

图1 树胶脂毒素的研发状态（图片来源：智慧芽新药情报库）

延伸解析

树胶脂毒素的同类产品

据智慧芽新药情报库数据统计，目前全球共有69款靶向TRPV1的药物，其中17款为TRPV1受体激动剂，但现已上市的3款靶向药物均为激动剂。处于临床3期或1期的分别有4款，临床2期或临床前的均有10款，一半以上的研究（38条）终止或无进展。

图2 69款TRPV1靶向药的检索结果（部分展示，图片来源：智慧芽新药情报库）

小结

综上所述，树胶脂毒素因其可明显缓解疼痛的药效及良好的安全性获得FDA突破性疗法的认证。TRPV1广泛分布于周围神经系统中，这决定了TRPV1激动剂可影响多种适应症。以上均凸显了树胶脂毒素的优势，但全球已有3款TRPV1激动剂上市，且布局的适应症与树胶脂毒素重叠度高，竞争性强，树胶脂毒素由于研发进展落后一步，略处于劣势。