摆脱“不可成药”，KRAS靶向药重塑治疗前景

近日，安斯泰来1类化药ASP3082，已提交临床试验申请并获得中国药监局（CDE）的受理。ASP3082是一种高效且选择性的KRAS G12D蛋白质降解剂，它能有效地降解KRAS G12D蛋白质，并对细胞外信号调节激酶（ERK）的磷酸化以及与其相关的基因表达产生显著的抑制作用。在多个携带KRAS G12D突变的异种移植小鼠模型中，ASP3082已经展现出广泛的抗肿瘤活性，并且其安全性良好。

KRAS G12D突变是最为普遍的KRAS突变类型之一，其发生率是G12C突变的2.5倍。此类突变更常见于那些具有难治性或治疗预后效果较差的癌症类型。称为"癌症之王"的胰腺癌，其治疗方法和药物选择非常有限，患者的5年生存率仅为10%，大多数患者在确诊后仅存活约1年左右，是所有常见癌症中生存率最低的一种。研究表明，在胰腺癌患者中约有90%存在KRAS突变，其中G12D突变是最常见的类型，占比高达45%（相比之下，G12C突变仅为1%）。此外，在全球发病率排名第三的结直肠癌中，G12D突变在KRAS突变的结直肠癌患者中也占据了45%的比例。因此，开发针对KRAS G12D的靶向药物不仅具有广阔的市场潜力，也迫切满足着保护数百万患者生命和健康的需求。

01打破“不可成药”

KRAS一直以来都被认为是难以成为药物的靶标。这主要归因于两个原因：首先，由于蛋白分子较小且表面相对光滑，使得很难寻找到适合小分子药物结合的“口袋”；其次，因为KRAS对核苷酸GTP具有极强的亲和力，药物很难与GTP竞争，进而难以与KRAS蛋白结合并抑制其活性。

直到2013年，《Nature》杂志首次发表了针对KRAS G12C突变的小分子共价靶向策略，在针对KRAS突变的小分子抑制剂方面的研究取得了显著进展。研究发现，在肿瘤细胞中，KRAS蛋白会通过与GTP和GDP两种分子结合，在激活和失活状态之间切换。由于KRAS与GTP的结合非常紧密，直接抑制处于激活状态的KRAS蛋白与GTP的结合非常困难。

然而，当KRAS G12C蛋白与GDP结合时，处于失活状态的KRAS蛋白暴露出一个可被药物结合的位点。这为开发针对KRAS G12C的靶向药物提供了机会。研究人员可以将药物结合到KRAS G12C蛋白上，将其固定在"失活状态"，从而阻断了依赖该蛋白的信号通路和癌细胞的生存能力。这一策略的发现为KRAS突变的治疗提供了新的可能性和希望。

基于这一研发思路，安进（Amgen）开展了名为CodeBreaK100的开放标签I/II期临床试验。该试验结果显示，他们的针对KRAS G12C突变的抑制剂Lumakras（Sotorasib，AM510）在携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者中取得了显著的成果。数据显示，Lumakras具有36%的总缓解率、81%的疾病控制率以及10个月的中位缓解持续时间。有了这些积极的临床试验结果，FDA在2021年5月加速批准了Lumakras上市。Lumakras成为首款获得批准上市的针对KRAS G12C的靶向药，这一突破打破了长期以来KRAS被认为是"不可成药"的困境。

02KRAS靶向药赛道竞争激烈

KRAS基因家族的复杂性使得其靶点的研究变得非常复杂，因为它存在许多不同的突变点位。根据这些突变点位的不同，KRAS可以进一步细分为多个亚型，包括G12C、G12D、G13D等。其中，针对KRAS G12C突变的药物已经有药物成功获批上市，这为KRAS靶点的可成药性提供了有力证据，并且引起了广泛的关注和研究。

这一进展证实了KRAS靶点的潜力，并且让人们充满希望。目前，针对KRAS G12C的药物已经非常抢手，显示出了其巨大的市场需求和潜在疗效。在KRAS G12C内卷的环境下，一些企业开始将目光投向KRAS基因的其他突变位点，特别是KRAS G12D突变，成为他们押注的新方向。KRAS G12D突变是指KRAS基因的第12密码子发生突变，将天冬氨酸替换为其他氨基酸。与KRAS G12C突变不同，KRAS G12D无法通过与开关II结合附近的氨基酸残基进行共价结合来进行抑制。这种突变对于开发治疗KRAS G12D突变的药物带来了新的挑战，但也为药企提供了新的机遇。近期，许多药企纷纷加入到竞争激烈的KRAS G12D靶向治疗的领域中。

在竞争激烈的KRAS G12D药物研发领域中，Mirati Therapeutics无疑是领跑者。他们的小分子药物MRTX1133于2023年1月19日进入临床试验阶段。根据该公司的计划，MRTX1133将在胰腺癌、结直肠癌、肺癌等多种KRAS G12D相关肿瘤类型中进行扩展研究。除了Mirati，还有许多海外药企对KRAS G12D靶点抱有高度关注。例如开头提及的安斯泰来。又如，Affini-T Therapeutics采用独特的研发策略，专注于由KRAS G12D驱动的癌症。他们旨在利用已存在于人体内的特异性T细胞，这些细胞能够区分KRAS突变体和野生型KRAS，并实现有选择性的治疗。 

国内药企在KRAS G12D靶向药物研发领域也展现出积极的姿态。恒瑞医药开发的注射给药的KRAS G12D靶向药HRS-4642，已于去年9月启动了Ⅰ期临床研究。此外，加科思、艾力斯、益方生物等药企也在加快在KRAS G12D领域的布局。

目前尚无法确定哪些药物最终能够成功上市。但毫无疑问的是，在不断升级的KRAS G12D竞争中，将会有一批具备更好疗效和更高安全性的KRAS G12D靶向药物问世，为患者提供新的治疗选择。

部分在研KRAS靶向药物

资料来源于网络、企业官网、中康FIC数据，中康产业研究院整理

03结语

与传统的化疗相比，KRAS靶向药物具有更精准的作用机制，能够直接干预KRAS突变引发的异常信号传导路径，阻断肿瘤细胞的增殖和生存。这为个体化治疗提供了新的可能性，有望改善患者的生存率和生活质量。

虽然KRAS靶向药的开发面临着极高的技术壁垒，如药物耐药性和治疗适应症的限制，以及如果提高生物利用度等，但KRAS靶向药物的研究和发展仍在不断前进。相信随着进一步的研究和临床实践，KRAS靶向药物将为肿瘤治疗开辟新的篇章，为患者带来更多的希望和机会。

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