致癌性试验：药物研发中的重要环节

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的全球最新癌症负担数据显示，中国新发癌症病例和死亡人数双双登顶全球第一，是名副其实的“癌症大国”。癌症，是当今人类健康的第一杀手，是人们耳熟能详又避之不及的疾病。随着癌症的发病率急速上升，越来越多的人纷纷患上了“癌症恐慌症”，也有不少不法商家利用这一心理，夸大或隐瞒某些物品的致癌性，达到获利的目的。

在医学上，癌（cancer）是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，所以一般人们所说的“癌症”习惯上泛指所有恶性肿瘤。癌症具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征，其发生是一个多因子、多步骤的复杂过程，分为致癌、促癌、演进三个过程。

但癌症的病因目前还尚未完全了解，明确与之相关的因素主要有外源性因素（生活习惯、环境污染与职业性、天然及生物因素、慢性刺激与创伤、医源性因素）和内源性因素（遗传因素、免疫因素、内分泌因素）。世界卫生组织颁布的致癌物清单中，比较有代表性的例如烟草、酒精、黄曲霉素、咸鱼、幽门螺杆菌（感染）、马兜铃酸、槟榔 等明确为一类致癌物。

不仅如此，其实有些药物在具有防病治病的药理作用的同时，也可能有致癌性。药物性致癌可分为一般药物致癌和抗癌药物致癌两个大类。

一般药物致癌

当一些药物被长时间、大剂量地使用时，可能会全面抑制人体的体液免疫和细胞免疫功能。当细胞免疫被抑制后，机体不能及时清除新变异的癌细胞，导致癌症的发生。

抗癌药物致癌

研究发现，多种抗癌药物既可治癌，也会致癌，这就是抗癌药物的“双重性”，其原因是抗肿瘤药物从根本上干扰细胞代谢，抑制细胞增生，导致细胞变异，可引起染色体畸变和细胞变态，诱发癌症；而且抗肿瘤药物更能抑制体液和细胞免疫，而致免疫监护作用障碍，导致发生新的肿瘤。

因此，对药物进行致癌性试验也是药物研发中的一个重要环节。致癌性试验的目的是识别对动物的潜在致肿瘤性，从而评价对人体的相关风险。在下列情况下，进行致癌性试验是十分必要的：

l  已有证据显示此类药物具有与人相关的潜在致癌性；

l  其构效关系提示有致癌性风险；

l  在重复给药毒性试验中有癌前病变的证据；

l  原形化合物或其代谢产物在组织内的长期滞留导致局部组织反应或其它病理生理变化。

附加试验的必要性：

动物致癌试验的结果与人体安全性评价的相关性常常是引起争议的原因。可能需要进行进一步的研究探讨其作用方式,从而确定是否存在对人的潜在致癌作用。作用机制的研究对评价动物出现肿瘤与人体安全性的相关性是很有价值的。

药物致癌性试验必须在获得一定关键研究信息后才进行，包括遗传毒性研究的结果、用药人群、临床用药方案、动物与人体药效动力学（选择性、剂量-反应关系）和重复给药毒性试验结果。如果任何种属动物（包括非啮齿类）的重复给药毒性试验可能表示受试物具有免疫抑制作用、激素活性或者其他被认为是对人体有害的话，那么这种信息就应该在进一步评价潜在致癌性的实验设计中予以考虑。选择具体致癌试验方法时应具体问题具体分析。由于致癌过程的复杂性，任何单一的试验方法都不能预测所有人用药物的潜在致癌性。

目前致癌性试验主要为长期致癌性试验和附加体内致癌性试验。其中附加体内致癌性试验作为补充，进行短期或中期啮齿类动物体内试验或者第二种啮齿类动物长期致癌试验，以提供长期致癌性试验不易得到的其他信息。

很多研究显示，试验程序的多样性可在啮齿类动物中引起致癌性反应，但其中一些被认为与人风险评估无关或相关性极小。因此进行一项长期致癌性试验（而不是两项）可在一定程度使得资源可用于其他方法，以揭示与人相关的潜在致癌性。对一项长期致癌试验和其他适当的试验研究所得到的全部数据进行科学的评价和判断，此方法被称为“证据权重法”，可以提高判断受试物对人体致癌的正确性。

标准的动物致癌试验是使用两种性别和两种动物,每个剂量组50只动物的终生试验。通常选用大鼠和小鼠，3个以上的剂量组,以及所需的组织病理学检查的详细资料。化学物致癌性的阳性证据应包括各个器官、部位的肿瘤数、诱发罕见的肿瘤、出现肿瘤的潜伏期及所见肿瘤总数的增加。

参考资料：《ICH指导原则之新药研发安全性篇汇编》

图片来源：美迪西宣传片，已授权

打赏