“久旱逢甘露”-晚期CLDN18.2阳性、HER2阴性胃癌获生存期显著突破

胃腺癌和胃食管结合部腺癌是医疗需求未得到满足的恶性肿瘤之一。对于局部晚期不可切除或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者，标准一线化疗是铂类-氟嘧啶化疗，其治疗后中位总生存期约为1年。靶向治疗联合化疗可延长患者生存期，但该病经过验证的分子靶点很少。本月，医学顶刊《柳叶刀》发布了SPOTLIGHT试验的最新结果，该试验在cldn18.2阳性、her2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者中比较了唑贝妥昔单抗联合mFOLFOX6一线治疗与安慰剂联合mFOLFOX6一线治疗的疗效和安全性。今天，就让我们来跟随小编回顾这项充惊喜的多中心3期试验，以及它将对晚期胃癌治疗领域带来哪些令人振奋的影响。

✔ Claudin-18与唑贝妥昔单抗

在ⅳ期胃食管腺癌患者中，基于生物标志物的靶向治疗进展缓慢，人表皮生长因子受体2 (HER2)阴性患者的中位总生存期不超过1年。关于化疗联合程序性死亡受体1 (PD-1)抑制剂疗效的研究改变了这些患者的标准治疗。Claudin-18亚型2 (CLDN18.2)是一种紧密连接蛋白，通常只在胃黏膜细胞中表达。CLDN18.2在大多数胃和胃食管结合部腺癌细胞中保留表达，并且是在正常和恶性胃细胞中均表达的主要CLDN18亚型。在恶性转化过程中，细胞极性丧失，CLDN18.2可能暴露在胃和胃食管结合部腺癌细胞表面，这可能使CLDN18.2更容易被抗体接近。因此，CLDN18.2是一个有前景的新兴治疗靶点。

唑贝妥昔单抗是第一种靶向并结合cldn18的嵌合免疫球蛋白G1单克隆抗体。这种结合通过抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性介导cldn18 .2阳性胃和胃食管结合部腺癌细胞的细胞死亡。2b期FAST研究提示，在晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者中，与单独化疗相比，唑贝妥昔单抗联合一线化疗可延长无进展生存期和总生存期。与CLDN18.2表达较低的患者相比，CLDN18.2表达较高的患者的生存获益增强。

SPOTLIGHT诞生的背景

在本研究发表时，还没有基于生物标志物的非免疫疗法被批准用于人表皮生长因子受体2 (HER2)阴性、局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗。三项研究评估了唑贝妥昔单抗:唑贝妥昔单抗单药治疗的2a期MONO研究显示，在cldn18亚型2 (CLDN18.2)阳性肿瘤患者中，唑贝妥昔单抗的抗肿瘤疗效有限，且安全性可控;唑贝妥昔单抗联合化疗的2b期FAST研究表明，在cldn18.2阳性肿瘤患者中，与化疗相比，唑贝妥昔单抗联合化疗改善了无进展生存期和总生存期，且安全性可控;唑贝妥昔单抗联合化疗的2期ILUSTRO研究(队列2)显示，中位无进展生存期为13.7个月，63%的患者达到客观缓解，在cldn18.2阳性、her2阴性肿瘤患者中，安全性可控。一项1b-2期研究评估了cldn18.2特异性嵌合抗原受体t细胞疗法，并在cldn18.2阳性肿瘤患者中显示出有前景的抗肿瘤疗效和可控的安全性。

SPOTLIGHT试验

试验主要方案

SPOTLIGHT是一项全球性、随机、安慰剂对照、双盲、3期试验，从20个国家的215个中心纳入了患者，符合条件的患者为年龄≥18岁，cldn18.2阳性(定义为≥75%的肿瘤细胞显示中至强的膜CLDN18染色，既往未经治疗的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌。

患者接受了唑贝妥昔单抗800 mg/m2(第1周期，第1日)静脉输注，之后600 mg/m2(第1周期，第22日，以及后续周期的第1和22日)联合mFOLFOX6(亚叶酸400 mg/m2，或日本选择左亚叶酸200 mg/m2;氟尿嘧啶400 mg/m2静脉推注，随后2400 mg/m2静脉输注46 ~ 48 h;奥沙利铂85 mg/m2;在第1、15和29日)或安慰剂联合mFOLFOX6治疗，每42日为1个周期，共4个周期。无疾病进展的患者在接受唑贝妥昔单抗或安慰剂联合亚叶酸(在日本可选择左亚叶酸)和氟尿嘧啶治疗后持续4个周期以上。按照研究方案的规定，治疗持续至疾病进展、出现毒性作用、开始另一种抗癌治疗或满足其他停药标准。

主要终点是无进展生存期。关键次要终点包括总生存期和至证实恶化的时间。

试验主要结果

在SPOTLIGHT试验中随机分配的550多例患者中，在cldn18.2阳性、her2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者中，与安慰剂+化疗相比，唑贝妥昔单抗+化疗一线治疗延长了无进展生存期和总生存期。据我们所知，SPOTLIGHT是第一个全球性的三期研究，研究了在标准化疗(mFOLFOX6[改良的亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂方案])的基础上加用cldn18.2靶向治疗(即唑贝妥昔单抗)对胃或胃食管结合部腺癌的疗效和安全性，并显示了cldn18.2靶向治疗延长了生存期。在接受筛查的患者中，近40%的肿瘤符合本研究中CLDN18.2阳性的定义。虽然与安慰剂+化疗相比，唑贝妥昔单抗+化疗组中导致停药的3 ~ 4级恶心和呕吐发生率较高，但在无进展生存期和总生存期均有显著获益的情况下，安全性可控。

SPOTLIGHT将为晚期胃癌治疗领域带来何种意义？

对于既往未经治疗、her2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者，SPOTLIGHT试验解决了一个亟待解决的问题，即需要更多的生物标志物靶向疗法来改善患者的生存结局，这些患者在过去十多年中，除免疫疗法外，其他治疗方法均未见进展。SPOTLIGHT研究结果提示，CLDN18.2肿瘤阳性定义了通过唑贝妥昔单抗联合化疗延长生存期的大样本患者人群，唑贝妥昔单抗可能代表了CLDN18.2阳性、her2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者的一种新的潜在一线治疗方案。

SPOTLIGHT试验总结与未来展望

SPOTLIGHT报道的生存结果是前所未有的，为这种难以治疗的癌症患者带来了希望。然而，不仅接受唑贝妥昔单抗治疗的试验组患者表现良好。对照组患者仅接受化疗，中位总生存期为15.54个月，这对于本病来说是相当长的。这一发现可能提示CLDN18.2具有预后功效，但在之前的研究中未观察到这一点。

总之，在既往未接受过治疗、cldn18.2阳性、her2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者中，与安慰剂联合mFOLFOX6相比，唑贝妥昔单抗联合mFOLFOX6在无进展生存期和总生存期方面产生了有临床意义的显著获益。SPOTLIGHT的结果支持CLDN18.2定义了一个通过唑贝妥昔单抗联合mFOLFOX6靶向治疗可能显著延长生存期的大样本患者人群。铂类-氟嘧啶化疗是大量her2阴性乳腺癌患者的标准一线治疗。根据SPOTLIGHT的结果，对于cldn18.2阳性、her2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者，应考虑将唑贝妥昔单抗作为联合化疗的一线治疗方案。在治疗cldn18.2阳性胃腺癌和胰腺癌的其他研究中，正在对唑贝妥昔单抗进行测试。

重要的是，研究者预计将获得关于其他CLDN18.2靶向策略的数据，例如双特异性抗体、抗体药物偶联物、嵌合抗原受体t细胞疗法以及CLDN18.2亲和力增加的新型抗体。虽然关于唑贝妥昔单抗在胃癌治疗中的最佳位置仍有一些重要问题未得到解答，但Shitara及其同事的研究结果表明，CLDN18.2是胃癌的一个明确治疗靶点。

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