陈成伟教授：如何正确认识药物性肝损伤

随着人类生活方式、疾病谱和发病率的改变，加之健康保健需求，新的药物和保健品不断开发和上市，与药物相关的肝损伤以惊人速度增长，因肝损伤而增加黑框警示或被撤销的药物时有所闻。在病毒性肝炎的预防和诊治问题得到长足进展的新态势下，药物性肝损伤（DILI）已成为临床急性肝损伤的常见原因。因此，DILI绝不仅仅是临床肝病专业医生，而是全体临床医生都无法避免和必须加以重视的问题。

在第十六届全国肝脏疾病临床学术大会上，肝胆相照平台有幸邀请到海军军医大学905医院陈成伟教授，就DILI的发病机制与预防进行分享，现整理如下。

肝胆相照：如何正确认识药物性肝损伤

陈成伟教授：当前，我们暴露在6万种化学物质的威胁中，其中3万种为药品、保健品，3万种为食品添加剂、环境污染物。所以，药物和中毒性肝损伤已对人类构成相当大的威胁，需要格外重视。DILI在临床上屡见不鲜，所有的临床科室都可能遇到，但尽管如此，仍未引起广大医生和患者的重视。

临床需要明确DILI的发病机制，以更好的采取预防、治疗措施。总体来说，DILI分为三类：

一、固有型肝毒性

固有型肝毒性，也就是药物直接导致的肝损伤。这种肝损伤呈剂量依赖性，对乙酰氨基酚是此类别中的代表药物。对乙酰氨基酚作为解热镇痛药，在过去三年疫情期间发挥了重要作用，摄取量低于4g/24h，不会发生肝损伤，＞4g/d则会发生肝损伤，如＞10g/d，可导致肝衰竭。此外，乙酰氨基酚平时使用剂量较小，常规服用较安全，但在饮酒的情况下，酒精使肝脏内肝细胞色素P450氧化酶活性增加，使对乙酰氨基酚在体内代谢产生更多的毒性代谢产物，从而损害肝脏。

药物直接导致的肝损伤通常在降低药物剂量、停药后可恢复，恢复后再小剂量应用也较为安全。

二、特异质型肝损伤（IDILI）

IDILI与药物剂量常无关而与个体差异相关，又可分为免疫特异质性DILI和遗传特异质性DILI。免疫特异质性DILI有两种表现，一是超敏性，通常起病较快（用药后1～6周），临床表现为发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等，再次用药可快速导致肝损伤；另一种是药物诱发的自身免疫性损伤，发生缓慢，体内可能出现多种自身抗体，可表现为AIH或类似原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多无发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等表现[1]。

遗传特异质性DILI通常无免疫反应特征，起病缓慢（最晚可达1年左右），再次用药未必快速导致肝损伤[1]。比如，HLA 5701位点突变，与氟氯西林药物性肝损伤相关；HLA 1501位点突变，阿莫西林-克拉维斯药物性肝损伤风险增加。近期，肖小河教授团队研究发现，HLA-B*3501位点与何首乌所致肝损伤密切相关。这些都属于遗传特异质性DILI。

三、间接性DILI（第三种类型DILI）

间接性DILI曾被称为第三种类型的DILI，是继发于药物药理学或生物学效应的肝毒性，有多种类型，其中，免疫活性药物诱发的新肝病或原有肝病的加重近年来最受重视，包括免疫检查点抑制剂（ICIs）、酶抑制剂、免疫诱导药、重组细胞因子等导致的肝损伤均可归于此类[2]。

这给予我们两个启示：1、当前临床常见的DILI多发生在正常用药的情况下，属于IDILI，药物直接导致的肝损伤只有在获益远大于风险的情况下，才可能通过药品审核，才可能发生；2、IDILI与患者特异质性有关，发生DlLl≠用错药。了解了这三种发病机制，有助于临床更好的认识、预防DILI。

肝胆相照：是否需要提前预防DILI

陈成伟教授：不是一吃药就预防用药，这属于过度用药，因此应在用可能有肝损药物时严密监察，一旦发生再治疗，以避免过度用药。

IDILI在临床发生的概率较低，比如抗结核药异烟肼，10%的用药者会产生转氨酶升高，但这种转氨酶升高很快可以耐受，只有0.1%-0.2%的患者真正发生DILI。

Liver Tox是美国国立卫生研究院赞助的肝毒性网站，它描述了超过1200种药物（处方和非处方药物、草药产品、营养补充剂、金属和毒素），以及它们潜在的肝损伤。临床医生在用药前进行查询，在用药过程中严密监测，观察患者症状，可尽量避免DILI的发生。

参考文献：

[1]于乐成,茅益民,陈成伟.药物性肝损伤诊治指南[J].肝脏,2015,20(10):750-767.DOI:10.14000/j.cnki.issn.1008-1704.2015.10.002.

[2]赖荣陶,于乐成,陈成伟.2021药物性肝损伤研究回顾和临床关注的问题[J].肝脏,2022,27(01):1-3.DOI:10.14000/j.cnki.issn.1008-1704.2022.01.001.

专家简介

陈成伟教授

《肝脏》杂志 主编

海军军医大学905 医院肝病中心 主任医师

华夏肝脏病学联盟专家委员会 副主任委员

中华医学会肝脏病分会 副主任委员(2006-2015)

上海医学会肝脏病学分会 主任委员(2008-2012)

上海医学会内科学会 顾问

整理/肝胆相照 审校/陈成伟授 

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