前列腺癌向胃的转移：病例报告

Moshref L, Abidullah M, Czaykowski P, Chowdhury A, Wightman R, Hebbard P. Prostate Cancer Metastasis to Stomach: A Case Report and Review of Literature. Curr Oncol. 2023 Mar 30;30(4):3901-3914. doi: 10.3390/curroncol30040295. PMID: 37185408; PMCID: PMC10137262.

前列腺癌是加拿大男性中最常见的恶性肿瘤[1]，但只是男性癌症相关死亡的第三大常见原因。5 年净生存率极佳，为 ~91% [2].虽然只有~10%被诊断患有前列腺癌的男性在诊断时患有IV期（转移性）疾病，但最初患有早期疾病的男性中有很大一部分最终会发展为转移。转移性前列腺癌男性的 5 年净生存率为 ~43% [3].到目前为止，骨骼和淋巴结是前列腺癌中最常见的远处转移部位，肺部和肝脏较少受到影响[4].“种子对肥沃土壤的依赖性”理论历来被用来解释前列腺癌扩散的器官特异性模式[5].根据这一理论，癌细胞将以高亲和力转移到具有有利肿瘤微环境的某些区域。这种假设导致了传统观点，即淋巴结和骨骼是前列腺癌的“肥沃土壤”。上皮到间充质转化（EMT）作为侵袭和转移的驱动因素的重要性最近越来越得到认可，因为有证据表明EMT与启动和维持肿瘤并可能参与侵袭和转移的癌症干细胞之间存在联系。然而，对这一假设的更现代的观点是，癌细胞以基质成分的形式从原发部位携带自己的土壤，包括活化的成纤维细胞[5].

值得注意的是，胃肠道 （GI） 受累极为罕见。只有少数前列腺癌转移到胃肠道，包括小肠[6]，食道 [7,8]和胃[4,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22]，已报告。胃肠道转移的路径尚不清楚，但已提出淋巴管[23].从任何实体瘤转移到胃的癌症并不常见，在 5 例尸检病例中报告的发病率为 4.6380% [24];在该病例系列中，最常见的实体瘤转移到胃部是恶性黑色素瘤，其次是乳腺癌、食管癌和肺癌;仅发现两例（2.5%）前列腺癌[24].

此外，前列腺癌可引起腹膜转移，而无骨或淋巴结转移;然而，病理机制尚不清楚，但可能与前列腺癌的某些组织学亚型有关，这些亚型具有不寻常的生物学行为和/或特定的转移性扩散模式，例如粘液性腺癌[5].

我们报告了加拿大第一例前列腺癌转移到胃的病例。此外，本文总结了以前所有前列腺癌转移到胃的病例报告。

1.案例描述

1.1.材料和方法

目前的研究是一份病例报告和文献综述。病例报告是从电子记录中收集的。使用PubMed搜索引擎对文献进行了综述。在PubMed的568次检索中，只有20篇论文与我们的论文相关。纳入了以英文发表的研究（共<>项研究）并进行了总结。已获得患者同意发表本研究。

1.2.案例报告

该患者在 65 岁时被诊断为高容量、高级别（格里森评分 5 + 4 = 9）前列腺腺癌。PSA为9.6纳克/毫升。分期检查未发现转移。他接受了 LHRH 激动剂 3 个月的新辅助雄激素剥夺治疗，随后接受了根治性前列腺切除术。最终的手术病理学是pT3bN0格里森4+5浸润性前列腺腺癌，腺泡（通常）型。手术切缘清晰，但双侧精囊受累。

他有癌症家族史。它包括一个患有膀胱癌的兄弟和另一个患有前列腺癌的兄弟。此外，他的一个女儿在20多岁时死于脑瘤。

前列腺切除术后的PSA从来都不是不可测量的。他拒绝了挽救性放疗。

手术后约 1 年，发现他有骶骨转移，并接受了 1 年的雄激素剥夺治疗 （ADT）。

四年后，随着 PSA 显著升高 （PSA 21.35 ng/mL），影像学检查证实骨转移性疾病的进展，无淋巴结或内脏转移。ADT在PSA短暂下降的情况下重新启动。在他最初诊断六年后，加用恩杂鲁胺，其出色的 PSA 反应低至 0.14 ng/mL。

9个月后，PSA再次开始上升。影像学检查证实骨骼进展，无非骨转移。他接受了多西紫杉醇和泼尼松的标准化疗，但由于他感觉良好，他选择不进行化疗。恩杂鲁胺停药，他仍然单独使用LHRH激动剂。尽管PSA连续上升，但他选择不对管理层进行任何改变。影像学检查继续显示仅骨转移。

大约 1 年后（从初步诊断算起 9 年），他出现严重的胃肠道反流症状。值得注意的是，在前几个月中，贫血一直在稳步进展，血红蛋白已降至~100 g/L.PSA已上升至712 ng/mL（图1.胸部 CT 影像学检查发现小肺结节。CT影像学检查未见明显胃部异常。他接受了上消化道和下消化道内镜检查。这确定了沿着胃较大曲率的溃疡区域，怀疑胃癌。

图1随时间推移的 PSA 水平（1-10 年）。

进行了胃肿块活检（图2).该标本提交时有“胃镜检查;胃肿块/癌症“，并被标记为”胃肿块Bx”。标本由8个组织碎片组成，大小从0.2到0.4厘米不等。提交标本时未提供其他临床病史。组织碎片的显微镜检查显示良性胃粘膜，具有散布的，明显的第二类癌，混合有腺分化和恶性细胞实心片的病灶。恶性腺体有丝分裂活跃，核深染，核仁突出，NC比高。该病例被签为浸润性腺癌。

图2

(a，b）显示固有层内的恶性腺体，覆盖良性粘膜。

（c） 显示表面（箭头）和恶性腺体（箭头）的良性胃粘膜。

（d） 恶性腺体的高功率。

（e）显示肿瘤的实体区域，有丝分裂图形（箭头）和突出的核仁（箭头）。

（f） 显示恶性腺体，伴有弥漫性强细胞质染色，PSA（箭头）和良性胃黏膜染色阴性（箭头）。

在一次多学科回合中回顾了该病例，并在鉴别诊断中讨论了转移性前列腺腺癌的可能性。该病例被转回指示病理学家，他进行了免疫组织化学染色，以确认或排除转移性前列腺腺癌的可能性。肿瘤细胞用前列腺特异性抗原（PSA）显示弥漫性强细胞质染色，用CK 7、CK 20和CDX2进行阴性染色。肿瘤的免疫组织化学特征与转移性前列腺腺癌一致，并相应地修改了初始报告。

免疫组织化学染色不常规地在原发性肿瘤定期发生的部位进行。例如，对于提交有肿块或癌症临床病史的结直肠癌，不常规进行免疫组织化学染色。另一方面，当临床怀疑转移性疾病或不寻常部位的肿瘤异常形态特征时，常规进行免疫组织化学染色。本病例强调了在提交手术病理标本时提供相关临床病史和临床鉴别诊断的重要性。

有了这些结果，患者接受了胃部姑息性放疗，他总共接受了 20 Gy，分 5 次控制胃出血。他再次接受了全身治疗，但拒绝了。他在最后一次随访后去世，在诊断胃转移后约九个月，但功能下降并已接受姑息治疗。

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2.讨论

在分别针对 1 例和 4 例转移性前列腺癌患者的两项尸检研究中，发现胃转移发生率分别为 67%-347% [23,24].英文文献中仅记录了16例前列腺癌起源的转移性胃肿瘤[4,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22];这些总结在表1.癌症的常见播散方式是连续浸润或淋巴管或血源性播散。淋巴管可用于胃肠道转移，因为前列腺的淋巴通道供应充足[23].

TAB：总雄激素阻断，IHC：免疫组织化学，（+）：阳性，（−）：阴性，CK：细胞角蛋白，CG：嗜铬粒蛋白，PSA：前列腺特异性抗原，PSAP：前列腺特异性碱性磷酸酶，AMACR：α-甲基酰基辅酶A消旋酶。

文献报道，胃癌可表现为骨转移，但没有任何先前的胃肠道症状[25].胃癌患者的骨转移很少见，预后不良，平均生存时间为4-5个月[26].当原发性恶性肿瘤有弥漫性胃部受累时;Borrmann 4 型形态、低分化腺癌或印戒细胞癌存在于较早的年龄;且附近有许多淋巴结转移，骨转移可能更常见[26].在骨转移过程中，癌细胞在骨髓中弥漫增殖，这可能导致播散性癌瘤病。它们也会迅速繁殖，从而导致骨损伤和血液学问题。目前尚不清楚肿瘤细胞如何精确地扩散到骨骼。胃粘膜中丰富的毛细血管被认为在癌症向骨骼的早期扩散中起作用。椎静脉丛也被认为是胃恶性肿瘤骨转移的潜在替代非门静脉通路[26].

当前列腺癌扩散到胃部时，更常描述的症状包括恶心和呕吐[4,9,10,11,12]，腹痛[9,12,16,17,22]和厌食症[10,13].还注意到背部不适、吞咽困难、全身性、呕血、黑便、食欲下降和其他症状[9,10,11,12,13,18,19].在我们的病例中，患者出现上腹部不适、胃灼热、食欲下降和恶心。此外，扩散到胃部的前列腺癌可表现为贫血[14,15].

至少有一项研究表明，前列腺癌转移到胃部是一个晚期事件，通常需要从诊断为晚期前列腺癌开始大约十年[20].大多数患者在胃转移时 PSA 高于 150 ng/mL [9,10,11,13,15,17]，有些超过 1000 ng/mL [4,11,14,18,19].然而，有两例病例注意到PSA水平较低，低于30 ng/mL [12,16]，0例的正常PSA水平为152.467 ng/mL。我们的研究与文献一致，因为在胃转移时PSA水平高达8.<>ng / mL。

在Shindo报道的前列腺癌胃转移病例中，PSA没有升高，但血清CEA和CA19-9水平极高，表明这些血清标志物的特异性不足以区分前列腺癌起源的转移性胃肿瘤与原发性胃癌[20].肝胆癌和胃肠道癌的肿瘤标志物（包括CEA和CA19-9）经常升高，但在前列腺癌中，这些标志物的升高很少见。这些标志物在癌症中的异常高水平有时可能是分化不良的迹象。根据Guthman等人的说法，有两种形式的原发性前列腺癌具有选择性转移扩散。27].这两种CEA和PSA表达模式不同。虽然在肝转移中发现了CEA阳性/PSA阴性癌细胞，但PSA阳性/CEA阴性癌细胞转移到淋巴结[28].

关于内镜检查，最常见的发现是胃溃疡[4,11,12,13].其他内镜检查发现包括胃严重扩张伴粗犷褶皱、非典型/肥厚性黏膜褶皱、明显的黏膜收敛、横跨黏膜的易碎或凹陷病变以及黏膜结节[9,14,15,16,17,19,20,21,22].

在组织病理学上，转移性前列腺腺癌在标准H&E染色中可能难以与另一个器官的原发癌区分开来，临床病史和临床鉴别诊断的作用怎么强调都不为过。回顾性地，在我们的病例报告中，胃黏膜的组织病理学未显示累及表面黏膜的肠上皮化生或异型增生，这些特征有望在原发性胃癌中出现。然而，看不到这些特征的情况并不少见，特别是如果活检是从病变边缘进行的，恶性腺体从浸润性原发癌的相邻病灶延伸而来。在这种情况下，原发性浸润性腺癌可存在于固有层和黏膜下层，上覆表面黏膜中没有肠上皮化生或异型增生的证据。因此，很难区分原发性癌和没有免疫组织化学染色的转移性癌。

如果临床或形态学怀疑，则需要免疫组织化学染色来确定肿瘤的原发部位。有多种免疫组织化学染色剂可用，包括前列腺特异性抗原 （PSA）、前列腺特异性酸性磷酸酶/前列腺酸性磷酸酶 （PSAP/PAP）、NKX3.1、P501S、前列腺特异性膜抗原 （PSMA）、雄激素受体 （AR） 和 α-甲基酰辅酶 A 消旋酶 （AMACR），有助于区分前列腺腺癌和其他器官的癌。PSA 和 PSAP 是两种最常见的免疫组织化学染色，敏感性为 85–90%，均具有高特异性 [29].在7-13%的前列腺腺癌病例中，PSA可能为阴性。在 5% 的格里森评分 8-10 前列腺腺癌中，PSAP/PAP 可能为阴性。此外，PSA 和 PSAP/PAP 免疫反应性在雄激素剥夺治疗后降低 [29].NKX3.1具有95%的高灵敏度，通常具有高特异性[29].它最近被用作 PSA 或 PSAP/PAP 染色阴性病例的有用前列腺癌标志物。文献综述表明，两例胃转移性前列腺腺癌的 PSA 染色呈阴性 [17,20]，表明没有这种染色不足以区分前列腺癌和其他恶性肿瘤。此外，这些病例意味着，当根据患者的病史无法排除转移性癌症的存在时，对术前活检样本进行具有多种标志物的 IHC 至关重要。

感兴趣的是，这些案例之一 [20]导致术前诊断为原发性胃癌，原因是PSA染色阴性。为了排除前列腺癌转移，进行了胃切除术和淋巴结清扫术。对切除肿瘤的 IHC 分析显示，肿瘤对其他前列腺癌标志物呈阳性，包括 α-甲基酰基辅酶 A 消旋酶 （AMACR）、前列腺特异性酸性磷酸酶 （PSAP） 和雄激素受体，表明该肿瘤是前列腺癌的转移性病变，而不是原发性胃癌 [20].

关于胃组织的染色，我们使用CK 7、CK 20和CDX2标记物进行染色，原因如下。CK7 阴性有利于前列腺癌的诊断优于尿路上皮肿瘤 [29]，并且是前列腺导管癌的阴性标志物[14].然而，CK 7 和 CK 20 是非特异性的，在前列腺癌中均可呈阳性 [29].此外，据报道，在 94% 的高级别前列腺癌中，CDX2 阴性将区分高级别前列腺癌和小细胞前列腺癌。

最近，发现一小部分前列腺腺泡腺癌含有CDX2，CDX<>是肠上皮细胞发育的标志物，在大多数原发性和转移性结直肠腺癌中表达[30].肠分化前列腺腺癌阳性率较高;除了一项研究工作，其中淋巴结转移和脑转移均表现出CDX1的弱（2+）阳性性外，前列腺癌的转移沉积物对该标志物的检测均为阴性[30].

过去，据说原发性前列腺癌的放射治疗可以减少发育不良的腺体数量并引起类似于分化不良的核肾病[31,32].根据一份报告，放射治疗也可能影响前列腺切除术后任何剩余前列腺癌细胞的分化，使得无法根据活检样本的病理分析做出术前诊断[20].

与前列腺癌转移到任何部位的情况一样，化疗和激素治疗是先前描述的病例的主要治疗形式[9,10,11,12,13].去势抵抗病例采用化疗治疗，在激素敏感病例中，使用全雄激素阻断[15].这些治疗可导致PSA水平的降低和疾病的临床稳定性。多西他赛和泼尼松是最常用的化疗方案 [12].在激素治疗中，LHRH激动剂和非甾体抗雄激素药物主要被使用[10,11,12,13].根据一项研究，在一个病例中使用了放射治疗[11].此外，给予甲地孕酮以刺激食欲，给予昂丹司琼治疗恶心和呕吐，给予吗啡治疗疼痛[10,11,13].虽然放疗在文献中不经常报道，但我们使用姑息性放疗来缓解症状。

在大多数报告的病例中，前列腺癌的胃肠道转移（GIm）主要通过支持性和姑息治疗进行治疗，目的是提高患者的生活质量，并对已经出现症状的患者进行症状控制。晚期疾病患者仍首选快速诊断 GIm 并进行强化检查，因为它偶尔会导致治疗策略的重大调整，从而可能改善疾病的预后 [5].

重要的是要注意，前列腺癌胃转移的罕见性意味着没有尝试系统地评估对可用全身治疗方案的反应。因此，任何处方的治疗都是以经验的方式进行的，基于胃转移将以与任何其他疾病转移部位类似的方式做出反应的假设。

因此，前列腺癌转移到胃部的适当全身治疗选择将取决于癌症的“状态”和先前尝试的治疗。对于诊断为去势敏感状态的胃转移患者，全身治疗将围绕开始雄激素剥夺，无论是药物（LHRH 激动剂或拮抗剂）还是手术（双侧睾丸切除术），可能伴有强化雄激素受体信号抑制剂（ARSI——可用药物包括阿帕鲁胺、恩杂鲁胺和阿比特龙/泼尼松）或化疗（多西他赛）[33]或多西他赛加ARSI药物的组合[34].在现有去势抵抗的情况下，治疗方案将取决于已经尝试的疗法;除 ARSI 药物和多西他赛外，卡巴他赛是一种经过验证的二线化疗药物 [35].在我们的病人的情况下，胃转移瘤是在他处于去势抵抗状态时诊断出来的，并且已经在接受无限期的LHRH激动剂治疗加恩杂鲁胺。他一再拒绝额外的治疗，特别是化疗。

预后

据说前列腺癌转移到胃部的预后很差。从诊断胃肠道转移到死亡的总生存期通常较短（5-14 个月）[11,12,36].在前列腺癌淋巴结转移患者中，内脏转移是多因素分析中不良结局的独立预测因子[5].CEA 升高和侵袭行为的转移性前列腺癌的预后较差 [26,37].

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3.结论

总而言之，前列腺癌转移到胃肠道是非常罕见的，并且与预后不良有关。它可以在最初的前列腺癌诊断后数年出现。患者通常表现为非特异性症状。最常见的症状是胃灼热、腹部不适、恶心、呕吐、食欲不振、虚弱和疲劳。因此，很难确定前列腺癌转移到胃的诊断。虽然大多数病例在胃转移时 PSA 水平较高，但有些病例的 PSA 水平不升高。因此，需要高度怀疑。

免疫组织化学染色不常规地在定期发生的部位进行原发性肿瘤活检。例如，对于提交有肿块或癌症临床病史的结直肠癌，不常规进行免疫组织化学染色。另一方面，当临床怀疑转移性疾病或不寻常部位的肿瘤异常形态特征时，常规进行免疫组织化学染色。本病例强调了在提交手术病理标本时提供相关临床病史和临床鉴别诊断的重要性。

最终，胃活检在大多数情况下可以确定最终诊断，临床病史和免疫组织化学评估的作用可能至关重要。到目前为止，还没有针对胃部前列腺癌转移的明确治疗方法;所追求的治疗方法是通常用于治疗晚期前列腺癌的治疗方法。

最后，我们鼓励临床医生在看到推定的第二腺癌时，在另一个部位同时或既往晚期腺癌病史的情况下，要求额外的病理标志物的阈值较低。在这种情况下，我们能够将患者从非治愈性胃手术的发病率中挽救出来，而不是总体生存期。

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