研发前沿|百济神州靶向EGFR耐药的PROTAC

关于EGFR

研究显示，中国肺癌人群中一半以上都会出现EGFR的突变，远高于西方。正因如此，EGFR突变才被称为“上帝给东方人的礼物”。在EGFR突变中，最经典的突变当属19del和21号外显子L858R的突变，占85%-90%，此外还有3%的18外显子的罕见突变和7%20外显子的难治突变等。  

使用表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的靶向治疗是晚期 EGFR 突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线治疗的标准模式，并显著改善其预后。然而，EGFR T790M 突变是第一代和第二代 EGFR-TKI 耐药的主要机制。Osimertinib 是靶向 T790M 突变的第三代 EGFR-TKI 的代表，并且在使用第一代或第二代 EGFR-TKI 后治疗 T790M 阳性 NSCLC 伴疾病进展方面具有令人满意的功效。其他第三代 EGFR-TKI，如阿维替尼、罗西替尼、纳扎替尼、奥美替尼和阿氟替尼，也处于不同的发展阶段。然而，获得性耐药的发生是不可避免的，第三代 EGFR-TKI 耐药的机制是复杂和不完全了解。耐药患者组织和液体活检的基因组研究揭示了多种候选途径。这类患者疾病进展后治疗选择十分有限，亟需研发新一代药物来满足他们的治疗需求。  

历代EGFR激酶抑制剂代表化合物的结构（International Journal of Oncology 59.5 (2021): 1-20）

第四代针对EGFR突变的ATP竞争性抑制剂成为目前针对EGFR开发的主流方向。截止2022年9月，已有10个小分子进入临床，其中6家来自中国药企，分别是正大天晴(TQB3804)、贝达(BPI-361175)、齐鲁(QLH11811)、豪森(HS10375)、红云生物(H002)、成都地奥九泓(DAJH-1050766)。  

第四代EGFR抑制剂临床进展情况（数据来源于Big生物创新社）

对国内这6个EGFR抑制剂的专利研究发现，这些EGFR抑制剂的母核都是由ALK抑制剂Brigatinib的基研上改造而来（Brigatinib于2017年FDA批准用于ALK突变的NSCLC患者，后续研究发现能抑制EGFR C797S突变，对三突变的EGFR的BaF3细胞抑制活性达到了100 nM）。  

6家四代EGFR-TKI结构与Brigatinib的结构

百济神州的第四代EGFR-TKIs与EGFR-PROTAC

百济神州也不甘落后，也在开发自己的第四代EGFR-TKI产品管线。WO2022063106A1公布了其新母核结构的第四代EGFR-TKIs，对突变耐药株有不错的杀伤活性。活性最好的是化合物14，但活性与BLU-701相比差一些。  

WO2022068849A1公开了百济神州基于上一篇专利化合物14这个弹头的EGFR-PROTAC，生活学评价方面，做了H1975，HCC827孵育16 h的EGFR降解实验，DC50大多在10 nM左右。对三突变BF3细胞系（DTC，LTC）也有不错的降解活性，最好化合物85，活性结构如下：  

DTC：Del19_T790M_C797S; LTC: L858R_T790M_C797S

另一篇专利WO2022171123A1，用了一个新的弹头结构，类似于正大天晴的TQB3804（可能也有专利，没找到）。代表性化合物18，活性结构数据如下，在两个三突变细胞株中的DC50在10 nM左右，Dmax都达到了90%以上。

最新的一篇专利是WO2022228556A1，与上一篇母核类似，磷酸基团上两个烷基成环。  

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