【医药.Market】剂型改良，新兴技术！仍有余量的ALS用药市场希望和挑战并存

肌萎缩侧索硬化症(ALS)因“渐冻症”这一简称被大众熟知，也被称为Lou Gehrig病、Charcot病，是由脊髓和脑干运动神经元死亡引起的神经退行性疾病，属于一种最常见的运动神经元疾病(MNDs)，患者会出现进行性的肌肉麻痹，平均生存期不足十年。5%-10%的ALS患者有明确家族史，称为家族性ALS(FALS)，其余患者为散发性ALS。

由于运动神经元死亡，肌肉失去相应刺激会逐渐导致功能减退、发生肌肉麻痹，随着病程进展患者出现运动、语言、吞咽甚至呼吸障碍等症状，最后危及生命。ALS在中国人群中的发病率和总体患病率低于欧洲人群，但结合患病率和总人口计算国内也有数万名ALS患者，安全、有效、经济、患者依从性高的治疗策略是临床治疗的一贯需求。

尽管目前没有可以治愈ALS的药物或疗法，但通过尽早介入治疗可以对症缓解病情、有效延缓病程进展从而延长患者的生存期，另外给予呼吸支持、营养支持等可以改善患者的生存体验。

除了用于对症缓解痉挛、肌肉僵直、疼痛等症状的药物以外，已获批专用于ALS治疗的药物包括谷氨酸抑制剂利鲁唑和抗氧化剂依达拉奉，以及在争论中上市的Relyvrio。 

药物应用

利鲁唑在临床中被证实能实现延长ALS患者2-3个月左右的生存时间，最早于1995年获批上市。2017年，日本田边三菱的抗氧化剂依达拉奉注射液获批ALS适应症，一定程度上可以缓解患者自身机体功能的下降，成为第二款获批治疗ALS的药物，已于2019年在中国上市。

由于利鲁唑副作用会使肝功能异常，不考虑肝功能异常引起的其他治疗费用，结合利鲁唑片国内挂网价格计算全年服药的年治疗费约1.5-5万元。

依达拉奉注射液已被纳入第七批国家集采，中选单价3.8-8.7元/支/(20ml:30mg)，按集采价格计算，每月进行一个疗程的依达拉奉治疗所产生的年治疗费约1300-3000元。

而来自Amylyx的新药Relyvrio在美国的闯关之旅可以用“过五关斩六将”来形容。去年3月，FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员（PCNSDAC）表达了对II期临床数据的质疑—包括试验规模小、缺失数据、统计方法（分析主要终点）适当性等多个要素。

之后的9月，Relyvrio在美国监管方面迎来了反转。在后续观察中，Relyvrio在临床研究中实现了超过6个月的生存期延长，早期接受治疗的患者死亡风险可降低43%，优于既往两种疗法的临床治疗效果给ALS患者带来了新的治疗希望。

尽管规模更大的III期临床预计在今年底或明年中才会出最终结果，但在患者群体的迫切临床需求下，FDA正式批准苯丁酸钠/牛磺二醇复合制剂Relyvrio凭借II期临床结果上市，不过这款产品上市后的路能不能走得稳，仍需关注后续的临床进展和真实世界安全性数据。

Relyvrio尚未在中国上市，美国市场定价年治疗费约15.8万元，折合人民币超过一百万元。尽管对于ALS患病进展至中后期的患者来说，失去运动能力之后的护理费用、失去吞咽能力后的营养支持以及辅助呼吸（呼吸机、制氧机、咳痰机、高流量湿化仪等）费用远远高于药物花费（国内有报道显示患者实际年治疗花费超过十万元）。

但是无论是从疗效确证还是价格控制方面评估，短期来看，Relyvrio均难以实现中国市场的普及。创新药更是难上加难，上周又有两款肌萎缩侧索硬化症（ALS）新药遭遇临床试验失败，分别是治疗C9orf72基因突变的反义寡核苷酸（ASO）药物WVE-004和“老药新用”的靶向C3疗法Pegcetacopla。

那么在新药暂时难以企及的情况下，对有一定疗效的老药进行改良也是临床突破点之一。

剂型改良

对于进行性疾病而言，如果药物确有疗效，那么用药通常会是长期的，需伴随着疾病进展作为改善性方法使患者持续获益，甚至很可能在疾病全程用药。

而考虑到患者病情进展造成的服药困难等情况，给药方式和给药频率是影响治疗效果的重要因素。

最早上市的利鲁唑片具有2-3个月生存期延长作用，其服药方式和频率为每日两次口服片剂，由于ALS患者出现的肌肉麻痹现象，吞咽困难可能会到导致服药困难，因此有企业开发口服液体制剂或口溶膜制剂，旨在提高患者的服药便利性和依从性。目前已经获批的有ITF Pharm 2018年上市的利鲁唑口服混悬液(Tiglutik)、Aquestive Therapeutics 2019年上市的利鲁唑口腔膜剂(Exservan)。

依达拉奉注射液虽然不存在服药困难的情况，但每日两次注射、每次持续14天的疗程治疗也会给患者带来用药不便以及注射引起的各种不良反应。针对注射剂长期用药带来的一系列问题，依达拉奉也已开发出了口服混悬剂和舌下片剂型。

根据以上两种药物各种改良剂型的用法用量，利鲁唑口服制剂的改良思路为避免吞咽动作带来的不便，用药剂量和用药频率基本不产生变化；而依达拉奉主要是为了避免患者多次注射的时间、空间限制，同时避免注射不良反应，依达拉奉口服混悬液和舌下片能将用药频率降为每日一次，有利于提高患者的服药依从性，从而保障维持长期治疗获得疗效。

根据临床和经济评论研究所(ICER )数据显示，ALS每年给社会造成的总成本约10亿美元，国内ALS患者年治疗费用支出也在数十亿元。2021年，中国公立医院内依达拉奉注射液销售额超过七亿元、利鲁唑片年销售超过1亿元，在目前药物剂型限制下折合用量分别约数千万支/数百万片。

2022年依达拉奉注射液被纳入第七批国家集采，利鲁唑口服混悬液在国内上市仅半年就通过谈判被纳入2022版国家医保药品目录(628元/瓶)，如果改良剂型药物能够得到推广并广泛使用，相应用药量和销售额将会出现新一轮增长。

如果稳定的药物治疗能够有效延缓疾病进展，则患者在呼吸支持、日常护理等方面的支出会出现相应的减少，不仅能减轻患者的经济压力，更能为患者带来更好的生存体验。 

新药开发

除了从剂型改良的角度获得更适合服用的药物之外，延长给药间隔、降低给药频率也是适用于长期治疗药物的开发思路。

随着新型疗法的不断发展，抗体药物、ASO(反义寡核苷酸)药物、干细胞外泌体疗法等多种新型疗法正在开发ALS适应症。ASO可直接针对ALS发病相关基因，缓解病理状况、改善运动功能和延长生存期；ASO疗法已经在ALS领域取得成功，基于AAV9-SaCas9-sgRNA的基因编辑可治疗突变型SOD1 ALS。ASC-外泌体可以逆转线粒体功能障碍，减少神经胶质细胞的活化，改善体外和体内ALS模型的运动性能……

新获批的苯丁酸钠/牛磺二醇复合制剂Relyvrio为口服混悬液剂型，利鲁唑和依达拉奉的剂型改良趋向于为患者提供更方便、安全的给药方案，新型疗法有可能实现长间隔给药，并从基因层面纠正致病因素。而老药的剂型改良和新型基因疗法的研发能为患者提供基于疗效和费用的多层次用药选择，对于具有诸如肌肉麻痹等特定症状的基因疾病而言，这也是普适性的药物开发思路。

参考文献：

1. Al-Chalabi, Ammar, and Orla Hardiman. “The epidemiology of ALS: a conspiracy of genes, environment and time.” Nature reviews. Neurology vol. 9,11 (2013): 617-28. doi:10.1038/nrneurol.2013.203

2. Yang X, Ji Y, Wang W, et al. Amyotrophic Lateral Sclerosis: Molecular Mechanisms, Biomarkers, and Therapeutic Strategies. Antioxidants (Basel). 2021;10(7):1012.

3. Michael A. van Es, H. Stephan Goedee, Henk-Jan Westeneng, Tanja C.W. Nijboer & Leonard H. van den Berg (2020) Is it accurate to classify ALS as a neuromuscular disorder?, Expert Review of Neurotherapeutics, 20:9, 895-906.

4. Rusina R, Vandenberghe R, Bruffaerts R. Cognitive and Behavioral Manifestations in ALS: Beyond Motor System Involvement. Diagnostics (Basel). 2021;11(4):624.

5. Johnson, Stephen A et al. “Pharmacotherapy for Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Review of Approved and Upcoming Agents.” Drugs vol. 82,13 (2022): 1367-1388. doi:10.1007/s40265-022-01769-1

6. https://www.fda.gov/media.

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