肝研速览第四十一期丨四大期刊五篇研究报告奉上

引言

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平台与吉林大学第一医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目--“肝研速览”。

“肝研速览”第四十一期，我们对发表于Journal of Hepatology、International Journal of  Molecular Sciences、BMC Gastroenterol、Hepatology Research的五篇研究报告进行分享，以启迪临床。

Journal of hepatology

PAGE-B评分的外部验证，用于预测HIV/HBV合并感染者的肝细胞癌风险

2023年5月，瑞士伯尔尼大学医院传染病科Surial B, Ramírez Mena A, Roumet M, Limacher A, Smit C等人在期刊Journal of hepatology以“External validation of the PAGE-B score for HCC risk prediction in people living with HIV/HBV coinfection”为题发表的PAGE-B评分的外部验证，用于预测HIV/HBV合并感染者的肝细胞癌风险，可以更好地针对高危人群进行肝细胞癌筛查。

HBV合并感染在HIV感染者(PLWH)中很常见，是肝细胞癌(HCC)的最重要原因。虽然HCC的风险预测工具已在HBV单感染患者中得到验证，但尚未在PLWH中进行评估。因此，我们对HIV/HBV合并感染者进行了PAGE-B的外部验证。

我们纳入了来自四个欧洲队列的PLWH数据，这些队列在开始替诺福韦治疗前HBsAg阳性且未患HCC。我们评估了PAGE-B对接受含替诺福韦抗逆转录病毒治疗的患者15年以上HCC发生的预测性能。采用Cox回归与预后指数作为协变量，并通过计算Harrell的c指数进行多重插补后评估模型区分度。通过使用Kaplan-Meier曲线比较我们的累积发生率与PAGE-B推导研究来评估校准。

研究总共纳入了2963名接受含替诺福韦抗逆转录病毒治疗的HIV/HBV合并感染者。26.5%的患者PAGE-B<10，57.7%的患者为10-17，15.7%的患者≥18。39例HCC(55.7%)发生在PAGEB为18或更高的个体中，27例(38.6%)发生在PAGE-B评分在10至17之间的个体中，而PAGE-B评分<10的个体中只有4例(5.7%)发生HCC。15年内发生HCC的预后指数的回归斜率为0.93(95% CI 0.61-1.25)，合并的c指数为0.77(范围0.73-0.80)，均表明模型区分度良好。与衍生研究相比，我们的研究中HCC的累积发病率较低。PAGE-B临界值<10对5年内HCC发展的阴性预测值为99.4%。限制对PAGE-B≥10的个体进行筛查，可以避免27%的个体进行不必要的HCC筛查。

图1 替诺福韦治疗后HCC的累积发病率

Kaplan-Meier曲线显示在(A)全部研究群体(n=2963)和(B)排除非洲来源的个体(n=2438)中开始替诺福韦治疗后发展为HCC的累积发病率。

图2 根据PAGE-B评分，15年发生肝细胞癌的概率

在(A)整个研究人群和(B)排除非洲裔个体后，在替诺福韦治疗开始后15年内发生HCC的概率(实线)和95%CI(阴影区域)。红色虚线表示普遍接受的筛选阈值(每年0.2%的HCC风险)。PAGE-B评分为12(全数据集)或13(非非洲个体)的个体的95% CI上限仍略低于可接受的筛选阈值。

对于HIV/HBV合并感染的个体，PAGE-B是确定是否需要HCC筛查的有效工具。在本研究中，PAGE-B显示出良好的鉴别力、充分的校准，并且<10的临界值对5年内肝细胞癌发展的阴性预测值为99.4%。这些结果表明，PAGE-B是一种简单有效的风险预测工具，用于确定HIV和HBV感染者是否需要进行HCC筛查。

摘译自：Surial B, et al.External validation of the PAGE-B score for HCC risk prediction in people living with HIV/HBV coinfection. J Hepatol. 2023 May;78(5):947-957.

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 贾菲菲 李婉玉 报道

International Journal of  Molecular Sciences

血浆抗凝血酶III水平可能是肝硬化门静脉血栓形成患者的一个预后因素

2023年4月，Tsuyoshi Suda , Hajime Takatori, Takehiro Hayashi , Kiichiro Kaji , Kouki Nio , Takeshi Terashima , Tetsuro Shimakami, Kuniaki Arai等人在期刊International Journal of  Molecular Sciences以“Plasma Antithrombin III Levels Can Be a Prognostic Factor in Liver Cirrhosis Patients with Portal Vein Thrombosis”为题发表了一篇关于血浆抗凝血酶III水平可能是肝硬化门静脉血栓形成患者的一个预后因素的回顾性研究。

肝功能影响血浆抗凝血酶(AT)-III水平。AT-III对门静脉血栓形成(PVT)和低血浆AT-III水平的患者有益。然而，这些水平是否会影响肝硬化相关PVT患者的预后仍然未知。

这项回顾性研究涉及75名肝硬化和PVT患者，他们接受了达那帕林钠联合或不联合AT-III治疗。肝功能衰竭相关死亡患者的血浆AT-III水平显著低于肝细胞癌(HCC)相关死亡患者(P=0.005，图1a)，尽管这两组之间的Child-Pugh和白蛋白-胆红素(ALBI)评分没有显著差异(图1b,c)。

我们使用Kaplan–Meier生存曲线分析检查了5年生存率是否取决于血浆AT-III水平。根据5年生存期ROC曲线分析，该分析的截止值为54.0%。关于总生存率分析，分析显示，低血浆AT-III组的预后明显低于高血浆AT-IIII组[危险比(HR)，3.68；95%置信区间，1.66–8.16；P=0.0013](图1a)。该分析还表明，低血浆AT-III组的预后比高血浆AT-IIII组差，并且这种差异是显著的(HR，8.02；95%CI，2.84–22.7；P<0.0001)(图2b)。

图1肝衰竭相关和肝癌相关死亡患者血浆AT-III水平

基于Child-Pugh评分进行了同样的分析。根据5年生存期的ROC曲线分析，该分析的截止值定义为9点。正如预期的那样，Child-Pugh评分差的患者(n=22)的预后比Child-Pugh分数好的患者(n=39)差，并且这种差异是显著的(HR，8.25；95%CI，2.59-26.2；P=0.0004)(图2c)。

研究还根据肝功能评估进行了生存分析。在Child-Pugh A/B分类的患者中(n=44)，低血浆AT-III患者的预后明显低于高血浆AT-IIII患者(HR，33.5；95%CI，5.72–195.9；P<0.0001；图2d)。此外，在ALBI 1/2级患者(n=47)中，低血浆AT-III患者的预后也明显比高血浆AT-IIII患者差(HR，34.1；95%CI，6.63-175.2；P<0.0001；图2e)。

接下来，我们研究了基于血浆AT-III水平和Child-Pugh评分的不同组合，生存率是否存在显著差异。血浆AT-III≥54%且Child-Pugh评分<9分的患者分为第1组(n=28)，血浆AT-IIII≥54%且Child-Pugh评分≥9分或AT-III<54%且Child-Pgh评分<2分的患者被分为第2组(n=19)，而血浆AT-III<54%且Child-Pgh评分≥9点的患者被分类为第3组(n=14)。从第1组和第2组到第3组，预后依次恶化，这一差异具有显著性(P＜0.0001)。第2组和第3组的中位生存时间分别为1463天和554天（图2f）。

图2 根据5年生存期血浆AT-III水平进行的生存分析

因此，在PVT肝硬化患者中，较低的血浆AT-III水平可能与死亡率有关，特别是与肝功能无关的肝衰竭相关的死亡。

摘译自：Tsuyoshi Suda ,et al.Plasma Antithrombin III Levels Can Be a Prognostic Factor in Liver Cirrhosis Patients with Portal Vein Thrombosis，Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 7732.

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 李涯涯 金晶兰 报道

BMC Gastroenterol

新冠肺炎继发急性门静脉血栓：案例报告

新型冠状病毒肺炎于2019年底在中国武汉首次被描述为不明原因肺炎，并迅速大流行。随着时间的推移，这种病毒性肺炎的一些新的肺外表现被描述。血栓栓塞事件发生率的增加经常被报道。在此，我们的目的是描述一个26岁的男性新冠肺炎和急性门静脉血栓(PVT)。

一名26岁的哮喘男性存在新型冠状病毒肺炎，出现急性全腹疼痛。尽管患者接受了适当的抗凝治疗，进一步的评估也显示有轻度腹水和门静脉血栓形成。门静脉血栓继发原因的常规实验室数据正常。

由于严重缺氧和呼吸窘迫，我们对患者进行了插管；血氧饱和度(O2 Sat.)插管前后分别为60%和97%。初始生命体征正常。脑部计算机断层扫描(CT)正常。胸部CT显示双侧肺区外周和支气管血管周围斑片状磨玻璃影，呈树芽状(图1)。气管抽吸物实时聚合酶链反应(RTPCR)检测SARS-COV2阳性，腹部CT检查显示右肝叶后段和左肝叶内侧、外侧段灌注不足，左门静脉主干充盈缺损。此外，左门静脉未见混浊。腹部彩色多普勒超声(CDS)显示门静脉内无血流，无侧静脉，符合急性门静脉血栓形成。对潜在高凝状态的广泛评估没有显著意义。胃肠道出血停止后，考虑到近期血小板减少和胃肠道再出血的风险，以1.5 IU/kg/天(每12小时60 IU)的最低有效剂量开始使用依诺肝素。

作者上传该患者的CT影像，如下图。

摘译自：Roham Borazjani , et al.Acute portal vein thrombosis secondary to COVID-19: a case report[J].BMC Gastroenterol,2020,1:386.

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 刘坤禹 季慧范 报道

Journal of Hepatology

TIPS预防肝硬化门静脉高压症患者进一步失代偿并提高生存率的个体患者数据荟萃分析

2023年5月，法国保罗萨巴蒂尔大学-图卢兹三世肝病科的Hélène Larrue等人在期刊Journal of Hepatology上以“TIPS prevents further decompensation and improves survival in patients with cirrhosis and portal hypertension in an individual patient data meta-analysis”为题发表的研究结果，揭示与标准治疗相比，TIPS能降低进一步失代偿的总体风险，并提高生存率。

经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)作为一种侧-侧门腔分流术导致门静脉压力下降。TIPS较标准治疗(SOC)在预防食管静脉曲张再出血和腹水复发方面的优越性已得到证实。然而，分流管的建立与手术并发症、肝性脑病、心力衰竭和肝衰竭进展的风险有关，这可能大于它的好处。迄今为止，TIPS的建立对进一步失代偿总发生率的影响尚不清楚。

作者纳入了2004年至2020年发表的对照研究，这些研究评估了TIPS与SOC在难治性腹水和预防静脉曲张再出血方面的适应证。收集个体患者数据(IPD)进行IPD Meta分析，并在倾向评分(PS)匹配的人群中比较治疗效果。主要结局为进一步失代偿的发生率，定义为新发或恶化的腹水(需要穿刺的患者)，新发或恶化的肝性脑病，新发门静脉高压相关出血或再出血，新发黄疸或SBP(自发性腹膜炎)或AKI-HRS(肝肾综合征)的发展。次要结局为总生存期。结果评估时间为12-24个月。

使用医学主题词(MeSH)和与TIPS使用相关的文本词汇对EMBASE和MEDLINE进行了系统评价。IPD研究检索截止至2020年1月31日。然而，由于IPD的收集和分析需要相当长的时间，作者在2022年7月更新了搜索。共纳入12项研究，包括3949例患者，852例TIPS和3097例SOC，经过PS匹配后，分析了2338个具有相似特征(SOC=1749 ; TIPS=589)的患者。在整个人群中，以及在不同的环境中，接受TIPS治疗的患者中，进一步失代偿的(原位肝移植与死亡)的累积发生率显著低于SOC。全人群2年累积生存概率为0.65[CI 0.63~0.68]，TIPS显著优于SOC(0.71 vs 0.63 ,P=0.0001)，在p-TIPS(0.75 vs 0.66,P<0.0001)和腹水(0.61 vs 0.40 , P=0.0144)亚组中，TIPS显著优于SOC(0.71 vs 0.63 , P=0.0001)，而在预防出血方面无显著差异。无论在全人群还是PS匹配后，TIPS的无OLT(原位肝移植)生存率均显著优于SOC

总之，该研究表明，在选定的患者中，TIPS降低了进一步失代偿的累积发生率。更重要的是，与接受SOC治疗的患者相比，接受TIPS治疗的急性静脉曲张出血或腹水患者的生存率更高，为Baveno VII共识的最新建议增加了力量。

摘译自：Hélène Larrue,et al.TIPS prevents further decompensation and improves survival in patients with cirrhosis and portal hypertension in an individual patient data meta-analysis. J Hepatol. 2023 May 2:S0168-8278(23)00314-8. 

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 孙明慧 华瑞 报道

Hepatology Research

接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期癌症患者肝损伤和预后的相关因素

2023年5月，东京医科大学的Kaneko S等人在期刊Hepatol Research上以“Factors associated with liver injury and prognosis in advanced cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors”为题发表一篇文章，确定了与免疫相关肝损伤相关的因素，以及接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期癌症患者的肝损伤分级与总生存期的关系。此外，还调查了肝病背景引起的基线肝损伤(由肝酶升高决定)是否会影响免疫检查点抑制剂治疗的安全性。

免疫检查点抑制剂是治疗晚期恶性肿瘤的一个重大突破，尽管大多数情况下人体对其耐受性良好，但也有可能在正常组织中扰乱免疫反应，这可能会导致类似自身免疫反应的副作用。此类生理反应被称为免疫相关不良事件，最常见影响肺、皮肤、胃肠道和肝脏。由于免疫检查点抑制剂的数量和临床使用的增加，免疫相关不良事件的发生率也将随之增加。

作者选择2015年1月至2022年3月间接受免疫检查点抑制剂治疗的571名晚期恶性肿瘤患者，通过天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶升高来确定肝损伤的存在。免疫相关肝损伤分级基于不良事件通用术语标准5.0版。

通过上述方法，作者得出以下结论：抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4治疗和基线1级天冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶升高是≥2级免疫相关肝损伤的独立预测因素。抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4的治疗是≥3级免疫相关肝损伤的唯一独立预测因素。

发生任何免疫相关不良事件的患者，中位总生存期显著长于未发生免疫相关不良事件的患者(危险比0.503，95%CI 0.398-0.636，P<0.001)。≥2级患者的中位总生存期显著延长(HR为0.570，95%CI为0.387~0.838，P=0.022)。≥3级患者的中位数总生存期与其他患者相比差异无统计学意义(P=0.11)。

总之，在接受抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4药物治疗的患者中，免疫相关肝损伤的发生率显著更高。即使在已有1级天冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶升高的患者中，适当的随访和控制免疫相关肝损伤也可以改善预后。

【注解：接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期癌症患者免疫相关肝损伤的累积发生率，(A)经抗程序性死亡受体-1(PD-1)、抗程序性死亡配体1(PD-L1)或抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(CTLA-4)治疗后，≥2级或≥3级免疫相关肝损伤的累积发生率。(B)有1级天冬氨酸转氨酶/丙氨酸氨基转移酶升高的患者的≥2级或≥3级免疫相关性肝损伤的累积发生率。#根据不良事件系统通用术语标准进行分级。*P<0.05，**P<0.01。】

【注解；接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期癌症患者的总存活率(OS)。(A)根据免疫相关不良事件(IRAE)的发生(或不发生)计算总存活率。(B)根据是否发生≥2级或≥3级免疫相关性肝损伤(IRLI)计算总存活率。*P<0.05，**P<0.01。】

摘译自：Kaneko S, et al. Factors associated with liver injury and prognosis in advanced cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors. Hepatol Res.2023;53(5):450–9.

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 邢若彤 高普均 报道

本文图片均引自发表文献

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