膀胱癌的靶向分子治疗——免疫检查点抑制剂喜忧参半之外的新选择？

Bednova O, Leyton JV. Targeted Molecular Therapeutics for Bladder Cancer-A New Option beyond the Mixed Fortunes of Immune Checkpoint Inhibitors? Int J Mol Sci. 2020 Oct 1;21(19):7268. doi: 10.3390/ijms21197268. PMID: 33019653; PMCID: PMC7582582.

事实上，自 2016 年以来，已有五种免疫检查点抑制剂 (ICI) 单克隆抗体获批，这些抗体靶向程序性细胞死亡蛋白 1 或程序性死亡配体-1，用于治疗转移性和难治性膀胱癌，这是一项了不起的成就。尽管患者在接受 ICI 治疗时可以表现出显着的反应，从而延长生存期，但与传统化疗相比，这些药物的主要优势在于它们具有更好的耐受性并减少不良事件 (AE)。不幸的是，ICI 治疗的反应率相对较低，而且这些药物价格昂贵且经济负担高。因此，它们的临床疗效/成本价值关系存在争议。长期以来寻求的靶向分子疗法现已出现，并且在经过大量预处理（包括 ICI 治疗）的转移性膀胱癌患者中取得了令人印象深刻的反应率。抗体药物偶联物 (ADC) enfortumab vedotin (EV) 和 sacituzumab govitecan (SG) 已证明能够为膀胱肿瘤细胞表达 Nectin-4 和 Trop 的患者提供 44% 和 31% 的客观缓解率 (ORR) -2，分别。因此，EV 被美国食品和药物管理局批准用于治疗先前接受过 ICI 和含铂化疗的晚期或转移性膀胱癌患者。SG 已被授予快速通道称号。小分子 Erdafitinib 最近被批准用于治疗具有成纤维细胞生长因子受体基因改变的晚期或转移性膀胱癌患者，这些患者以前曾接受过含铂化疗。Erdafitinib 在患者中实现了 40% 的 ORR，其中包括一部分之前接受过 ICI 治疗的患者。此外，这些靶向药物具有足够的耐受性或可以适当地管理 AE。因此，相对于 ICIs，这些靶向药物的早期临床疗效显着提高。在本文中，描述了 ICI 和靶向治疗的治疗效果和 AE 的最新跟进。此外，还描述了药物价格和成本效益。为了获得考虑到临床有效性的最佳整体价值，价格和成本效益，结果支持用于 ICI 的 avelumab 和 atezolizumab。尽管在治疗上很有前途，但现在确定所描述的靶向治疗是否提供最佳总体价值还为时过早，因为尚未进行成本效益分析并且需要长期随访。尽管如此，随着靶向分子疗法的出现及其相对于 ICI 的有效性的提高，创造了一种基于“靶向”的潜在新范例，用于影响转移性膀胱癌治疗的临床实践。现在确定所描述的靶向治疗是否提供最佳总体价值还为时过早，因为尚未进行成本效益分析并且需要长期随访。尽管如此，随着靶向分子疗法的出现及其相对于 ICI 的有效性的提高，创造了一种基于“靶向”的潜在新范例，用于影响转移性膀胱癌治疗的临床实践。现在确定所描述的靶向治疗是否提供最佳总体价值还为时过早，因为尚未进行成本效益分析并且需要长期随访。尽管如此，随着靶向分子疗法的出现及其相对于 ICI 的有效性的提高，创造了一种基于“靶向”的潜在新范例，用于影响转移性膀胱癌治疗的临床实践。

关键词： 抗体；抗体-药物偶联物；膀胱癌; 成本效益; enfortumab vedotin; 厄达替尼；免疫检查点抑制剂；sacituzumab govitecan。

尿路上皮癌通常起源于膀胱、肾盂、输尿管和尿道的尿路上皮中的移行细胞，通常称为膀胱癌。根据世界卫生组织的数据，膀胱癌在全球诊断率最高的恶性肿瘤中排名第 10 位，在最致命的恶性肿瘤中排名第 13 位 [ 1 ]。膀胱癌是治疗的一个特殊挑战，因为它在老年人中最常见 (>50%)，并且这些患者通常有潜在的合并症和功能状态下降 [ 2 ]。膀胱癌是一种异质性疾病，70% 的病例被诊断为浅表（非侵入性）肿瘤，分别有 20% 和 10% 表现为肌肉浸润性膀胱癌 (MIBC) 和转移性疾病 [ 3]. 重要的是，50-70% 的浅表肿瘤会复发，10-20% 会进展为 MIBC [ 3 ]。尽管进行了治疗，但在大约一半的病例中，MIBC 会发展为无法治愈的转移性疾病 [ 4 ]。含顺铂的化疗方案是目前治疗转移性膀胱癌的标准疗法。不幸的是，接受由顺铂加吉西他滨和甲氨蝶呤/长春碱/多柔比星/顺铂组成的方案治疗的转移患者的 5 年生存率很低 [5 ]。化疗还与高毒性有关，并在高达 82% 的病例中引起 ≥ 3 级的不良事件 (AEs) [ 6 ]。此外，治疗相关死亡发生在 3-4% 的病例中 [ 7]. 由于许多老年患者身体虚弱，有很大比例的病例不适合接受含铂化疗。在这些患者中，通常使用基于卡铂的方案。然而，基于卡铂的化疗被认为是有限的，因为这些患者的总生存 (OS) 率约为 9 个月 [ 5、8 ]。含铂化疗后复发并接受二线化疗的患者的反应更有限，生存率更差 [ 9 , 10 ]。因此，对于不适合顺铂的患者或接受含铂化疗后转移性肿瘤复发的患者，对有效且可耐受的疗法的需求尚未得到满足。

从概念上讲，基于精确的治疗是全身给药专门针对肿瘤的药物，从而减少非特异性毒性，同时最大限度地杀死肿瘤。尽管靶向治疗的范例一直有效并且是某些肿瘤类型护理标准的一部分，但在膀胱癌的临床中实现它一直是一个挑战[ 11、12、13 ]]. 靶向治疗无法为患者提供稳健的患者反应或相对于化疗的显着反应，这是过去三十年来化疗一直是全身治疗晚期或转移性膀胱癌的主要选择的主要原因，直到免疫疗法和靶向治疗获得批准2016年开始治疗。

免疫检查点抑制剂 (ICI) 形式的免疫疗法的出现，是针对调节免疫反应的特定因子的单克隆抗体 (mAb)，极大地改变了膀胱癌治疗的前景。一般来说，ICI 效果很好，但仅适用于少数患者，为他们提供持久的免疫记忆 [ 14 ]。然而，大多数接受 ICI 治疗的患者都没有反应，而那些最初有反应的患者最终会产生耐药性和疾病进展。与靶向治疗不同，目前还没有预测性分子生物标志物来确定最有可能从 ICI 治疗中获益的患者。

在其他肿瘤类型中，ICI 取得了令人难以置信的成功，并且帮助了之前不仅接受过传统化疗而且接受过靶向治疗的患者[ 15、16、17]. 作为膀胱癌的一个独特方面，ICIs 在靶向治疗不存在的肿瘤类型中提供了益处。膀胱癌是一个独特的案例研究，因为它现在是用于拯救以前接受过 ICI 的患者的靶向治疗。许多 ICI 现在已经提供了具有随访期的结果，这些随访期提供的数据可以增加对重要 II/III 期试验的洞察力。因此，我们及时分析了美国食品和药物管理局（FDA）目前批准的五种 ICI 的最新临床疗效。我们还描述了不良事件、药品价格和成本效益，以整合重要的卫生经济学见解。我们发现，除了一些例外情况，ICI 的临床有效性微乎其微，是否值得付出高昂的代价是值得商榷的。在本质上，

相比之下，我们对靶向治疗药物 enfortumab vedotin (EV)、sacituzumab govitecan (SG) 和 erdafitinib 的关键试验的回顾表明，这些药物被证明比目前的 ICI 更有效。EV 和 erdafitinib 已获批准（SG 只有快速通道指定）并且现在可用。然而，这些靶向治疗的成本比本已高昂的 ICI 成本要贵得多。我们还警告说，这些临床结果是早期的。本综述希望为临床医生和患者提供最新的事实，以帮助决定治疗晚期或转移性膀胱癌患者的最佳价值选择。审批流程时间表显示在图1.

转移性或晚期膀胱癌患者在化疗失败导致疾病进展和死亡后，选择有限。免疫检查点抑制的积极应用和检验为转移性膀胱癌患者提供了新的治疗可能。如今，通常接受 ICI 治疗的患者不必承受与化疗相关的严重毒性。此外，有反应的患者通常反应持久且存活率增加。然而，评估所述 ICI 的临床试验的中位 ORR 为 20.9% (13.4–28.6%)。与两种批准的靶向治疗药物 EV 和 erdafitinib 相比，ORR 值分别增加了 2.1 和 1.9 倍。此外，ICI 的可负担性，不仅对患者而言，而且对于国家医疗保健系统来说，也威胁到患者获得这些药物的机会。然而，靶向治疗甚至比 ICI 更昂贵。avelumab 和 atezolizumab（仅适用于不符合顺铂条件的患者）很可能是唯一具有成本效益的 ICI 的发现敲响了警钟，要求制定使这些药物更便宜和/或如何改善患者反应的策略。

正如这篇综述中所描述的，一般来说，医生很难根据 PD-L1 肿瘤表达来确定将受益于 ICI 治疗的患者群体，并且之前已经讨论过 [91 ]]. 一些患者在 ICI 治疗下表现出强烈的反应，其肿瘤表达相对“高”水平的 PD-L1，例如 JAVELIN 实体瘤 (avelumab) 和 Checkmate 275 (nivolumab) 试验。然而，总的来说，无论 PD-L1 表达如何，PD-L1 特异性反应并不比患者更好，或者 PD-L1 相关反应在更大规模的随机试验中或在更长的随访期间评估反应时不可重复。在 PD-L1 表达的背景下，这些分散结果的主要原因是 PD-L1 是预测治疗反应的不可靠标志物。PD-L1 作为生物标志物的一个主要挑战是使用不同的检测和表达评分系统，如上述 ICI 临床试验中所述。现在，不同的 IHC 检测具有不同的 PD-L1 表达截止值，评分要么仅针对肿瘤细胞（nivolumab、durvalumab、avelumab），仅针对肿瘤浸润性 IC（atezolizumab），或针对肿瘤细胞和 IC 的组合（pembrolizumab）。正在尝试使用 IHC 标准化 PD-L1 表达评估。初步协调研究表明，检测 22C3、SP263 和 28–8（分别用于 pembrolizumab、durvalumab 和 avelumab）具有可比性，需要对检测的互换性进行更多研究，因为它与反应有关，一旦成为通用化验到位，实现稳健反应所需的 PD-L1 表达阈值是多少 [ 或肿瘤细胞和 IC（pembrolizumab）的组合。正在尝试使用 IHC 标准化 PD-L1 表达评估。初步协调研究表明，检测 22C3、SP263 和 28–8（分别用于 pembrolizumab、durvalumab 和 avelumab）具有可比性，需要对检测的互换性进行更多研究，因为它与反应有关，一旦成为通用化验到位，实现稳健反应所需的 PD-L1 表达阈值是多少 [ 或肿瘤细胞和 IC（pembrolizumab）的组合。正在尝试使用 IHC 标准化 PD-L1 表达评估。初步协调研究表明，检测 22C3、SP263 和 28–8（分别用于 pembrolizumab、durvalumab 和 avelumab）具有可比性，需要对检测的互换性进行更多研究，因为它与反应有关，一旦成为通用化验到位，实现稳健反应所需的 PD-L1 表达阈值是多少 [92 ]。

ADC 和小分子药物为晚期和转移性膀胱癌患者提供了另一个挽救生命的机会，并且在临床试验中证明与 ICI 疗法相比具有更高的 ORR，但增加了任何级别治疗相关 AE 的频率（表 2) 和高成本 (表3) 仍然是患者主流应用的严重障碍。此外，这些结果是早期的，需要更长时间的后续分析。尽管如此，EV和erdafitinib可有效治疗膀胱癌，从而开启了膀胱癌靶向治疗的时代。

8.未来

8.1. 改进的生物标志物

需要能够识别患者的治疗特异性反应的生物标志物。与其他肿瘤类型不同，临床上仍然没有生物标志物可以让医生确定哪些患者最有可能从免疫或靶向治疗中受益。正如 Checkmate 275 试验中所述，TMB 似乎是一种很有前途的生物标志物。对开发膀胱癌特异性生物标志物进行了积极的调查，并在 [ 12、93 ]中进行了综述。

抗原 Nectin-4 和 Trop-2 作为生物标志物分别鉴定患者对 EV 和 SG 的反应，似乎很有希望。具体而言，所有患者都对 Nectin-4 呈阳性并且这些患者中的大多数具有“强”表达这一事实非常令人鼓舞。尽管 EV-201 试验进行了许多亚组分析，但它没有报告基于“低”、“中”和“高”Nectin-4 表达的患者反应。[ 34 ] 这很可能是因为大多数患者具有“高”Nectin-4 表达，而具有“低”和“中等”表达的患者可能太少了。更大规模的 II 期 EV-202 试验（NCT04225117) 目前正在招募和估计招募 240 名患者，也许他们将根据 Nectin-4 肿瘤表达确定患者反应。

8.2. 管道中的其他靶向治疗

已进入临床的新兴靶向疗法包括血管生成抑制剂、FGFR、HER2、磷酸肌醇 3 激酶、蛋白激酶 B、雷帕霉素的哺乳动物靶标和表观遗传靶标，Mendiratta 和 Grivas 对此进行了很好的描述 [12 ]。值得注意的是，许多研究药物并未显示出显着的活性，这加剧了膀胱癌靶向治疗方法的难度。

MAb 占这些研究药物的很大一部分。例如，已经评估了靶向血管内皮生长因子 (VEGF) 的 mAb，例如贝伐珠单抗和雷莫芦单抗。在一项 III 期研究中，贝伐珠单抗相对于安慰剂未能改善 OS，并在 83.4% 的患者中引起 ≥ 3 级 AE [ 94 ]。在 RANGE III 期试验中，ramucirumab 并未显着改善先前接受过含铂化疗和/或 ICI 治疗的患者的 OS [ 95 ]。针对 HER2 的单克隆抗体曲妥珠单抗也在临床上针对膀胱癌进行了广泛评估。不幸的是，曲妥珠单抗也没有产生任何显着的临床影响。HER2 的故事是癌症抗体靶向治疗的一个很好的例子 [ 54]. 曲妥珠单抗联合紫杉醇是 HER2 阳性乳腺癌患者的标准做法。最初，一项 II 期研究显示，接受曲妥珠单抗加化疗的晚期膀胱癌患者的 ORR 显着达到 70% [ 96 ]。然而，一项评估联合和不联合曲妥珠单抗化疗的更大规模试验并未显示膀胱癌患者两组之间的差异 [ 97 ]。

相对于未修饰的 mAb，ADC 可能是基于抗体的疗法的最佳选择。依赖于拮抗（阻断或受体-配体或受体-受体相互作用）作用机制的 ICI 和上述针对 VEGF 和 HER2 的 mAb，以及一般的 mAb 可能显示出一定的治疗效力——效果往往是多种多样的最终无法治愈[ 98]. 将化疗药物与 mAb 结合以产生 ADC 的策略似乎是基于抗体的转移性膀胱癌治疗在临床上更为成功的方法。因此，未来的研究方向应该是发现在膀胱癌表面过度表达的其他抗原，以及开发可提供高细胞毒性有效载荷的 ADC。一个例子是发现白细胞介素 5 受体 α 亚基 (CD125) 在 MIBC 肿瘤中优先过表达，但在浅表膀胱肿瘤或正常尿路上皮中没有 [99 ]。抗 CD125 ADC 对 MIBC 细胞具有强大的细胞毒性 [ 99]. 在膀胱癌临床前模型中显示出前景的伴随 ADC 的其他靶标包括 Slit 和 Trk 样受体家族、跨膜糖蛋白上皮细胞粘附分子和 Thomsen-Fridenreich 抗原，并在 [ 100 ] 中进行了进一步详细描述。

九、结论

与传统化疗相比，ICI 大大减少了 AE。然而，它们相对较低的反应率使其相对于传统化疗增加治疗窗的能力尚不清楚。此外，它们的高成本使得除 avelumab 和 atezolizumab（适用于不适合顺铂的患者）之外的 ICI 不具有成本效益。根据本综述中描述的证据，新诊断的晚期膀胱癌患者很可能会显着受益于 avelumab 加含顺铂或含卡铂的化疗。靶向治疗药物 EV、SG 和 erdafitinib 仍需在随机 III 期试验中证明其价值。如果成功，传统化疗或 ICI 治疗后复发的患者很可能会受益于这些靶向治疗。自首次 ICI 批准以来，膀胱癌治疗在短时间内取得了巨大进步，未来看起来充满希望，因为科学将增加知识以使对 ICI 治疗的反应更加稳健，或者将发现新的靶向生物标志物。