预后标志物筛选更有效人群，让CIK细胞治疗更有效！

癌症免疫疗法是一种新兴疗法，它通过重建通常被肿瘤细胞抑制的宿主免疫来提高免疫细胞的抗癌能力。细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）免疫疗法通过输注体外扩增和活化的免疫细胞来消除癌细胞。最近的几项临床试验表明，CIK免疫疗法可显著提高非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总生存率（OS）和无病生存率（DFS）。

然而，与许多免疫治疗方法一样，CIK免疫治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的临床益处因患者而异。因此，发现预测临床益处的标志物是十分有必要，分析筛选有效人群，让CIK细胞治疗更有效。

2021年，中国研究团队进行了一项研究，旨在确定CIK细胞治疗预测预后标志物，以有效治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者。相关研究成果发表在国际期刊《Cancer Biology & Medicine》上。

肺鳞癌和肺腺癌对CIK治疗反应不同

研究纳入50例非小细胞肺癌（NSCLC）患者，患者术后接受化疗联合自体CIK细胞免疫治疗。患者接受TP方案（紫杉醇+顺铂）、GP方案（吉西他滨+顺铂）、或NP方案（长春瑞滨+顺铂）和自体CIK细胞输注（CIK 细胞总数 ≥ 1 × 1010），每个周期4周，共4周期，CIK治疗每隔1个月持续一次。

在CIK免疫治疗前对50例非小细胞肺癌（NSCLC）患者收集的肿瘤组织和配对的相邻良性组织进行了全外显子组测序（WES），并对17名不同类型肺癌患者的肿瘤组织进行了转录组学分析（RNA-seq）。

研究团队使用多变量Cox比例风险回归分析来分析预后相关性，发现NSCLC亚型在多因素分析中成为重要的预后变量。接受CIK免疫治疗的肺鳞癌患者的无病生存率（DFS）比肺腺癌患者长；肺鳞癌患者的5年复发率（8.7%）也远低于肺腺癌患者（29.0%）。

TMB导致肺癌亚型疗效差异

为什么肺鳞癌和肺腺癌CIK细胞治疗反应会有差异呢。研究人员发现肿瘤突变负荷（TMB）在肺鳞癌患者中显著高于肺腺癌，这预示着肿瘤突变负荷（TMB）与CIK治疗的有效性存在着一定的联系。

为了进一步研究CIK治疗肺鳞癌疗效更好的分子机制，研究人员比较了从17例非小细胞肺癌（NSCLC）患者中收集的肿瘤组织的转录组。

研究发现，肺鳞癌患者表现出免疫功能受损或免疫细胞浸润减少，这在肿瘤突变负荷（TMB）患者中更为严重。此外，肺鳞癌与肺腺癌患者差异表达基因与高低TMB组的差异表达显著重叠，从而暗示肿瘤突变负荷（TMB）与肺鳞癌和肺腺癌之间转录组和免疫功能的差异之间存在关联。

肺鳞癌患者存在严重的免疫功能受损的情况，通过CIK细胞免疫治疗后，可有效扭转免疫功能受损，因而表现出更好的疗效。

HLA Ⅱ类基因表达，是CIK细胞治疗的预后标志物

研究人员发现，肺鳞癌中HLA II类基因的拷贝比在肺腺癌中的低，在高肿瘤突变负荷（TMB）肺鳞癌患者中尤为明显。这表明肺鳞癌患者中较高的TMB导致表达HLA II类基因的免疫细胞募集减少，从而使肺鳞癌组织中免疫反应受到广泛抑制。

根据HLA II类基因的表达水平将所有的患者分为两组，然后比较这两组接受CIK细胞免疫治疗的无病生存率（DFS），HLA II类基因的低表达与无病生存率（DFS）延长有关。

这表明，HLA II类基因表达是CIK细胞治疗反应的预后标志物。HLA II类基因表达越低，CIK细胞治疗效果越好。

抑制性较低的肿瘤微环境，CIK细胞疗效更好

研究人员比较了肺鳞癌和肺腺癌肿瘤组织中的免疫细胞浸润和检查点分子表达，发现肺鳞癌患者的免疫抑制细胞和检查点分子显著低于肺腺癌患者。抑制性较低的肿瘤微环境可能是CIK治疗对肺鳞癌患者更好疗效的原因。

随后，研究人员发现HLA II基因表达与检查点分子CEACAM1，LAG-3和CTLA-4密切相关。值得注意的是，与免疫抑制和较差临床结果相关的TIM-3 / LGALS9途径也与MHC II类基因的低表达有关。

而CIK的特征是TIM-3的高表达。因此，肺鳞癌患者肿瘤组织中LGALS9的低表达可能与CIK上表达的TIM-3微相互作用，最终促进鳞状细胞癌患者的CIK治疗效果。此外，驻留在肿瘤组织中的DC细胞和NKT细胞的数量与HLA II类基因的表达水平高度相关。

总之，肿瘤微环境中免疫抑制细胞的较少浸润和检查点分子表达的减少允许维持CIK的抗肿瘤活性。

总结

细胞治疗对癌症治疗是有效的，但不同癌种，不同亚型，有差异，这就是肿瘤的异质性问题。

在这项研究中，我们发现CIK细胞免疫疗法对肺鳞癌患者的疗效优于肺腺癌。再进一步探讨CIK细胞治疗肺鳞癌患者疗效的潜在生物标志物，HLA II类基因和检查点分子的表达相对较低，免疫抑制免疫细胞浸润较少，共同促成了CIK细胞治疗肺鳞癌比肺腺癌更好的疗效。

因此，HLA II类基因和检查点分子的表达、免疫抑制免疫细胞浸润情况，可成为CIK细胞治疗非小细胞肺癌（NSCLC）预后的预测生物标志物。

参考文献：

1.The prognostic landscape of genes and infiltrating immune cells in cytokine induced killer cell treated-lung squamous cell carcinoma and adenocarcinoma.Cancer Biol Med.2021

声明：本文仅作健康科普，不能替代医院的检查和治疗。如有相关疾病，请及时去正规医疗机构就诊，谨遵医嘱。

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