【话险危夷】V-V ECMO在治疗急性呼吸窘迫综合征俯卧位的时机

目的:评估静脉-静脉体外膜肺氧合(V-V ECMO)期间俯卧位(PP)时机与90d ICU存活出院率(主要终点)和呼吸系统顺应性改善(Cpl,rs)的关系。 

设计：纳入并汇总五项原始观察队列研究的个体数据分析。

地点：欧洲ECMO中心。

患者：在ECMO期间接受PP的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者。

干预措施：无。

测量和主要结果：使用Cox比例风险模型探讨V-V ECMO期间的PP时间（连续变量和分类变量。共纳入300例患者。分析表明：在V-V ECMO期间PP的时间越长，ICU存活的调整概率越低（逐日增加的校正风险比[HR]，0.90；95%CI（0.87-0.93）。早期PP（≤5d）和晚期PP（>5 d）组分别纳入223例和77例患者。早期PP组累计90d存活出院率为61%，晚期PP组为36%（log-rank检验，p<0.001）。校正混杂因素后，结论保持一致（校正HR，2.52；95%CI，1.66-3.81；p＜0.001）。与晚期pp组相比，早期PP组中PP与Cpl，rs的显著改善有关（早期pp组，4±9mL/cm H2O vs晚期PP组0±12，p＝0.038）。

结论：在接受ECMO治疗的ARDS患者队列中，ECMO期间早期PP与更高的90d存活出院率和更大改善的Cpl，rs相关。

关键词：急性呼吸窘迫综合征；重症监护病房出院；体外膜肺氧合；俯卧位；呼吸力学。

背景  

早期采用pp可降低ARDS患者的死亡率。V-V ECMO可实现超保护性肺通气，并加强预防呼吸机引起的肺损伤。然而，超保护性通气可能会通过显著减少潮气量而增加肺塌陷的风险。ECMO期间PP通过允许这些区域的肺复张，进而不会显著增加气道压力。几项大型回顾性队列、两项全球荟萃分析和一项合并的个体患者数据的分析报告表明，ECMO期间PP改善了呼吸力学和气体交换，并可能与较低的死亡率有关。

随着时间的推移，PP的益处可能会降低，因为肺可能会进展为实变和纤维化。我们假设，与早期PP相比，ECMO期间晚期PP可能会与较差的反应和更差的结果有关。因此，我们对EuroPronECMO研究进行了二次分析，分析了889例ECMO患者的个体数据，重点关注ECMO期间首次PP的时间。同时探讨了ECMO期间首次PP前、中、后期的呼吸力学和气体交换。

本研究旨在评估V-V ECMO期间PP的时间与90d存活出院率以及呼吸力学和气体交换改善之间的关系。

方法  

本研究汇总分析了889例患者的个人数据，评估了V-V ECMO期间PP的使用与临床结果之间的关联。最初的一项多中心和四项单中心回顾性队列研究，比较了V-V ECMO期间接受PP的ARDS患者与仰卧位治疗的患者的特征和预后。

数据收集  

由原始数据库中提取基线（即ECMO开始前）数据资料：年龄、性别、体重指数、合并症、ARDS病因学、PaO2 /FiO2比值、ECMO开始时的序贯性器官功能衰竭评（SOFA）评分，以及ECMO开始前的治疗(即一氧化氮、PP、肾脏替代治疗、机械通气时间）。此外，还收集了ECMO期间第一个PP周期中四个时间点的生理变量（即动脉血气数据、呼吸系统顺应性[Cpl，rs]、驱动压力、通气和ECMO设置）。时间点定义为：仰卧位（即PP开始前的最后一个变量）、PP开始时（即PP开始后的第一个变量）、PP结束时（即PP周期结束时的变量）和回到仰卧位（即复位后的变量）。

我们还收集了在ECMO支持期间首次进行PP的时间、PP周期次数、ECMO支持时间、ICU住院时间和出院结果的信息。

研究分组  

首先，在整个患者队列中，将V-V ECMO期间PP时间与90d存活出院率之间的关联作为连续变量进行评估，没有任何预定义的截止值。 随后，我们进行了探索性分析，根据ECMO进行PP的时间将患者分为早期pp组和晚期PP组。

将ECMO开始后到PP的时间中位数作为截止值(5 d; 四分位间距[IQR]，2-6 d)。将进行ECMO前5d内开始pp的患者纳入“早期PP”组。 相反，ECMO超过5d开始PP的患者纳入“晚期PP”组。 

报告了各组的基线特征、在ECMO支持期间对第一次PP的反应（即气体交换和呼吸力学的变化）和结果。

终点  

主要终点：90d ICU存活出院率。次要终点：在ECMO期间第一次PP过程中呼吸力学和气体交换的变化。

统计分析  

根据数据分布，连续变量以均数±标准差或四分位间距（IQR）表示。数据的正态性通过Shapiro-Wilk检验和分布直方图的视觉检查进行评估。分类变量以例（%）表示。没有对缺失的数据进行归类。

以PP前ECMO的时间作为连续变量将患者分为早期PP组和晚期PP组，我们通过Cox比例回归模型探讨PP时机与90d ICU存活出院率的独立关系。我们在这个模型中包括EuroPron ECMO研究中事先选定的同样的一组有临床意义的变量：年龄；性别；肥胖；慢性呼吸系统疾病；慢性心力衰竭；恶性肿瘤；免疫缺陷；慢性肝病；严重低氧血症 (即定义为PaO2 /FiO2 ≤ 60 mm Hg) ；SOFA 评分；移动式ECMO转运；ECMO前机械通气持续时间；ECMO前使用PP的时间；以及PP前使用ECMO的时间。

为了描述早期和晚期PP组患者的基线差异，我们对连续变量和分类变量分别进行了未配对的t检验（或 Wilcoxon Mann-Whitney 检验）和卡方检验（或 Fisher 精确检验）。卡方检验描述了在90d后 ICU存活出院的概率，将患者分为早期和晚期 PP 组。 通过对数秩检验评估统计差异。通过Wilcoxon秩和检验和卡方检验分别确定各组在连续变量（即ICU住院时间和ECMO开始后60天内成功撤机的时间）和分类变量（即ECMO成功撤机、ICU 和住院死亡率）之间的差异。我们使用上述相同的一组协变量，通过 Cox 比例回归模型探讨了早期和晚期 PP 组与90d 后ICU存活出院率之间的独立关联。考虑到固有偏倚（即确保两组中的所有患者都有相似的机会接受晚期PP），我们从分析中排除了接受ECMO少于或等于5天的患者。

多变量模型的结果以 Cox 比例回归模型的风险比 (HR) 和 95% CI报告，所有模型均通过使用原始研究作为聚类变量进行稳健聚类调整。 倾向性评分匹配方法用于估计ECMO 期间早期与晚期PP对主要结果的影响。 患者使用最近邻策略进行匹配（1:1 匹配，无替换）。 对于调整后的 Cox 比例模型，我们从分析中排除了接受ECMO少于或等于5天的患者。 匹配组的相似性（即早期 PP 与晚期 PP）通过倾向评分估计中使用的每个独立变量的标准化差异进行评估。 通过 Kaplan-Meier 方法在匹配的早期和晚期 PP 队列之间描述了在 90 天后ICU存活出院的概率，并通过对数秩检验进行了比较。

表1.   根据俯卧位的时间，研究人群的基线特征、体外膜氧合术前变量和结果  

ARDS=急性呼吸窘迫综合征，BMI=体重指数，ECMO=体外膜氧合，PP=俯卧位。

数据以计数（百分比）或中位数（第25-75个百分点）表示。当黑体字的数值表示P < 0.05。

统计学意义的报告是以P值小于0.05（双侧）。使用 Windows 的STATA/MP 16.0进行统计分析。

结果

研究人群  

在ECMO期间接受PP的314名患者中，有300名患者有首次PP的可用日期，因此被纳入本分析。表1总结了研究人群的特征。简而言之，223名患者在 ECMO 开始后≤5天接受了PP，并被归入“早期 PP”组。

其余77名患者被归类为“晚期 PP”组。两个研究组的PP中位时间分别为3天（2-5天）和9天（7-13天）。早期 PP 组的患者年龄较大，在ECMO 开始时具有较高的 SOFA 评分。 在早期PP组中，恶性肿瘤、血管疾病、COVID-19 病因学、一氧化氮的使用和 ECMO前PP的发生率也显著增高。

结果  

当使用PP的时间作为连续变量评估整个患者队列与死亡率的关系时，ECMO启动后首次PP的时间增加与从ICU存活出院的概率降低有关（未经调整的HR，每增加一天为0.92；95%CI，0.88-0.97；P = 0.002）。

当通过Cox 比例风险模型评估混杂因素的影响时，证实ECMO启动后到PP的时间越长，与从ICU存活出院的概率越低密切相关（调整后的HR，每增加一天为0.90；95%CI，0.87-0.93；P<0.001）（表2）。

当患者被分为早期PP组和晚期PP组时，早期PP组的 ECMO 成功脱机频率明显高于晚期 PP组（70% vs 57%；p = 0.048）（表3）。晚期PP组的ICU住院时间明显更长。 这一发现也在非幸存者身上得到证实。 与晚期PP组相比，早期 PP 组的住院死亡率显著降低（分别为39% vs 58%，p = 0.003）。早期PP组的患者更有可能在90天后ICU存活出院，如 Kaplan-Meier 方法所示 (p < 0.001)（图 1A）。为了调整混杂因素，排除了23名ECMO持续时间小于或等于5天的患者，并通过 Cox 比例风险模型评估了早期PP与ICU存活出院的独立关联。早期PP仍然与从ICU存活出院的概率较高独立相关（调整后的HR，2.52；95% CI，1.66-3.81；p < 0.001）

表2.ECMO启动后到PP的时间与90 天后ICU存活出院的概率的预测因子

BMI=身体质量指数，ECMO=体外膜氧合。黑体字的数值表示P < 0.05。

表3.根据俯卧位时间的结果

ECMO = 体外膜氧合，PP = 俯卧位。

数据显示为计数（百分比）或中位数（第25-75 个百分位数）。 粗体字值表示p <0.05。

倾向性得分匹配  

倾向性评分匹配确定了90名匹配患者，其中45名在 "早期PP "组，45名在 "晚期PP "组。匹配人群的特征和结果显示在电子表3。早期PP组患者的ICU死亡率为31%，明显低于匹配的 "晚期PP "组的58%的死亡率（P = 0.011）。90天后，匹配的早期PP组的患者更有可能从ICU存活出院（p = 0.003）（图1B）。

其他死亡风险因素

在Cox比例风险模型中，高龄、恶性肿瘤和 ECMO前PP与较低的90天ICU存活出院率相关，而移动ECMO转运与ICU存活率更高（表2）

呼吸力学和气体交换  

300名患者中有 248 名 (83%) 在第一次PP治疗期间有可用的呼吸力学变量和血气。在电子表4中报告了第一次PP之前、期间和之后的这些变量。我们发现除了平均 ECMO 血流量（4.3 vs 3.9 L/min；p = 0.003）、动脉二氧化碳分压（44 vs 49 mmHg，p<0.001）以及碳酸氢盐（29 vs 31.1，p = 0.007）以外，早期PP组和晚期PP组没有任何明显差异（p = 0.194）。在PP疗程结束时（第3步），与基线相比，动脉氧分压有所改善（步骤效应p = 0.039 ）（图2A ）。相反，Cpl,rs 仅在早期PP组患者中显着著改善（与仰卧-第1 步相比增加了4±9 mL/cm H2O），而在晚期 PP 组中未观察到显著变化（与仰卧- 第1 步相比，0±12 mL/cm H2O ，俯卧组与时间交互作用p =0.038）（图 2B）。

讨论  

在这项关于在V-V ECMO期间进行PP的汇总数据分析中，我们分析了ECMO期间首次进行PP的时刻与临床结局和呼吸力学的关系。本研究主要发现：1、在V-V ECMO期间PP持续的时间越长，病人存活出院的概率越低（“早期俯卧位通气”被定义为ECMO启动后5天内）。2、早期PP与肺顺应性的改善有关，然而这在晚期PP组中没有记录。

图1.采用Kaplan-Meier方法计算90天ICU存活率。将患者分为早期俯卧位（PP）组和晚期俯卧位组（A），以及倾向评分匹配计算两组90天ICU存活率（B）。      

在著名的PROSEVA试验得出结论后，PP已成为严重急性呼吸窘迫综合征的治疗手段之一，尽管其在ICU的应用有待优化。早期PP试验失败的原因不同，例如样本量较少，PP的持续时间不足和纳入患者的标准不一。此外，PP的优势根据肺部损伤的严重程度似乎有所不同，Taccone等人强调ARDS越严重，PP的益处就越大。肺通气血流比的改善是PP治疗重症ARDS患者基本原理。最近的两项Meta分析同样评价了严重ARDS患者在ECMO期间应用PP的临床结局。第一篇分析了889名患者数据，未发现ECMO期间PP与ICU死亡率之间具有显著相关性，而在倾向性匹配队列研究中发现，与仰卧位组相比，PP组的死亡率较低。第二项研究包括1836名ARDS患者。ECMO期间行PP患者的死亡率较低。最近的一项研究证实新冠肺炎患者同样适用PP。

到目前为止，还没有严重急性呼吸窘迫综合征患者在V-V ECMO期间进行首次PP时刻和临床结局的相关研究。只有临床经验和专家意见表明，越早进行俯卧位通气越好。我们的研究表明，俯卧位通气时间的增加与较低的ICU生存率独立相关。其他风险因素还包括高龄、恶性肿瘤和ECMO前应用PP。后者可能会使读者觉得自相矛盾，我们可以这样解释。‍‍‍‍

图2.俯卧位时PaO2（A）和肺顺应性（Cpl，rs）的变化  

在应用ECMO前已经采用PP的病人肺部病变程度更重，另一方面，与在ECMO期间行PP的患者相比，那些未进行俯卧位的患者可能在PP前就已经脱机，因此他们对俯卧位的反应没有被评价。事实上ECMO的应用提高了ICU病人的生存率：在一些小型的医院中接受ECMO辅助的患者，其疾病的严重程度可能比那些在大型综合医院的患者更轻，尽管这些病人在ECMO期间接受了多种辅助治疗措施。

为了更好地描述ECMO期间接受PP的患者，以开始PP时刻的中位数值将纳入患者分位两组。在调整混杂因素后，早期PP组患者的死亡率较低。有趣的是，尽管在PP之前两组Cpl、rs相似，但是我们仅在早期PP组中观察到Cpl、rs改善。本研究随后还发现，PP的益处可能随着时间的推移而减少。进行性肺组织纤维化可以解释这一发现。在ARDS中，炎症反应使巨噬细胞、纤维细胞、成纤维细胞和肌成纤维细胞积聚，从而导致纤连蛋白、胶原I、胶原III以及细胞外基质的过度沉积。纤维化会导致肺功能衰竭，并降低晚期PP组中PP所带来的益处。我们也推测与早期PP组相比，晚期PP组的患者存在以下特征，其疾病的进展时间更长，大约一周以上，因此其肺组织的病变程度更重。事实上，病变肺组织会减少PP所带来的一些有益的生理反应，因此，我们的结论更加验证了ECMO辅助的ARDS患者行俯卧位的时机。

尽管本研究首次探讨了V-V ECMO辅助的重症ARDS患者行PP的时刻，但是本研究仍具有一定的局限。首先本研究为回顾性研究。其次，区分早期和晚期PP的时刻是纳入患者行ECMO辅助的时间中位数，对与其它因素导致的ARDS的人群或者在一些没有治疗经验的医学中心里，PP时刻可能不同。本研究只纳入了小部分COVID-19的病人，并不适用于新冠病毒感染所致的ARDS。第四，本研究纳入了一组有临床意义的变量，这些变量是从我们先前的五项原始研究收集到的，因此，关于血液动力学以及吸入一氧化氮是否有助于ECMO前氧合功能和右心功能障碍改善的数据，在汇总分析中不可用。第五，从ICU转出后患者的出院日期及死亡日期未记录，我们不能将90天死亡率作为主要研究终点。第六，本研究纳入的患者中，关于ICU出院后患者长期状态的信息未被记录。

结论

在有关ARDS患者的大型队列研究中，PP时间的延长与ICU患者生存率降低相关，对于ECMO开始后5天内接受PP的患者，PP与呼吸功能的改善相关，对于ECMO辅助的病人，如何或何时更好的行俯卧位需要更多的RCT研究来验证。

话险为夷述评：

对于急性呼吸窘迫综合征（ARDS)患者V-V ECMO可实现超保护性肺通气，并加强预防呼吸机引起的肺损伤。早期采用pp可降低ARDS患者的死亡率，ECMO期间PP通过允许肺复张，进而不会显著增加气道压力。随着治疗时间的推移，肺脏可能会进展为实变和纤维化，PP的益处可能会降低。本研究着重探讨ECMO期间首次PP的时间，同时探讨ECMO期间首次PP前、中、后期的呼吸力学等。本研究发现早期PP组的 ECMO 患者成功脱机率明显高于晚期 PP组；晚期PP组的ICU患者住院时间明显更长。尽管本研究首次探讨了V-V ECMO辅助的重症ARDS患者行PP的启动时刻，但是本研究仍具有一定的局限。在未来的工作的工作当中，对于ECMO辅助的ARDS患者，如何或何时更好的行俯卧位治疗需要更多的RCT研究来验证。  

编译：吴丽、朱倩倩

审校：张雯

点评：石文剑

原始文献：   Timing of Prone Positioning During Venovenous Extracorporeal Membrane Oxygenation for Acute Respiratory Distress Syndrome. Marco Giani, Emanuele Rezoagli, Christophe Guervilly et al.       Society of Critical Care Medicine and Wolters Kluwer Health 2023,1,(51)      

（仅供医学专业人士参考）

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