呼吸折寿？哈佛医学院最新研究：氧气减少至11%，寿命延长约50%，且对健康有益！

生老病死，是人类最早感知到的自然规律。从九五至尊追求“长生不老”，到当代科学家对衰老奥义的不断探索，人类一直想弄清这个极其复杂的过程。

探索不断，追求不止。2013年顶刊Cell期刊上发表的重磅综述The Hallmarks of Aging，首次列举了代表不同生物体衰老的9个共同特征——如果刺激这些标志物会加速衰老，而有针对性地干预则可以减速甚至逆转衰老。

再到9年后的2022年12月，Cell再度发布Hallmarks of aging: An expanding universe，又一次将衰老的标志增加至十二个，包括基因组不稳定性、端粒损耗、表观遗传学改变、细胞衰老等等。不过，不同衰老标志物之间存在强大的相互联系与作用，而非独立存在。

12个衰老标志与8个健康标志

当然，以上列举的12个衰老标志只不过是“冰山一角”。衰老相关理论之多，至少有300余种，比如氧化自由基损伤假说、代谢速度假说、差误蛋白质合成假说等等，试图从不同角度去解释衰老。

而近日，来自哈佛医学院的研究团队从一个最普通又最独特的角度切入，试图找到延缓衰老及延长寿命的良方——“氧气限制”。

对于地球上的大多数生命体来说，氧气可谓是必不可少的元素，在没有氧气的情况下人类只能存活5分钟左右。除了参与细胞呼吸并为人体供能，氧气在免疫和神经系统活动中同样发挥着重要作用。

诚然，事物都有两面性，氧气供给呼吸但也能加速衰老。自然界中绝大多数物质都会被氧化，人体细胞自然也不例外，当细胞的“质量”因氧化而不断降低，也会致使衰老的加速。

于是，研究者开始思考，“缺氧状态能否延缓衰老的发生”。

首先，在细胞模型中该观点得以证实。与标准大气条件（空气中氧气的含量在标准大气压下约为21%）相比，缺氧延迟了小鼠胚胎成纤维细胞和原代人肺成纤维细胞的复制性衰老的发生。同样，在酿酒酵母中，仅需在早期生长的2天限制氧气，就足以增加3周的存活率。

接着，研究者在无脊椎动物模型中也观察到了类似的现象。相比于标准大气压培养的黑腹果蝇，用10%氧气培养能使成年果蝇的中位以及最大寿命显著延长，而高氧则会加速死亡和神经变性。

“低氧延缓衰老”能否同样发生在哺乳动物中呢？

其实，自然界中就有一个很好的例子可以说明问题——裸鼹鼠。这种小动物的寿命远远超过了系统发育或身体质量所预测的寿命，只因它们生活在极度拥挤的洞穴中，经历了较长的缺氧环境。

为了得到更精确的结论，研究者在Ercc1 Δ/-小鼠模型中探讨了这个问题。Ercc1 Δ/-小鼠是个有趣的加速衰老模型，该模型下小鼠的寿命被缩短到<6个月，也因此在多组织中提早出现了晚年间的解剖、生理和分子学特征。

结果显示，与标准空气环境相比，持续缺氧（11%氧气，相当于海拔5000米高的氧气水平）中饲养的小鼠的中位寿命延长了50%，最大寿命更是从25.6周延长到31.4周。

更有意思的是，缺氧还使得小鼠的运动能力得到改善！在16周龄时，正常气压下小鼠的运动能力已大大减弱，而持续缺氧状态下的小鼠却在加速旋转实验中表现良好（58.0秒 vs 15.4秒）。

换言之，协调和力量标准测试显示，低氧环境延迟了与衰老相关的神经衰弱的发生，对神经系统起到了保护和促进作用。

缺氧对存活率、神经功能、体重以及红细胞压积的影响

那么，缺氧显著延长寿命及延缓神经衰弱背后的机制为何？

首先，研究这考虑了“禁食”。鉴于在先前研究中，饮食限制是增加Ercc1 Δ/-小鼠寿命及健康寿命最为行之有效的策略，研究者进一步确认了“非禁食而是缺氧本身延长了寿命”。

有意思的是，研究者观察到，缺氧不仅没有诱发Ercc1 Δ/-小鼠的饮食限制，还让它们消耗更多的食物（2.9g/天 vs 2.5g/天）。不过，两组之间的体重并无差异。这意味着，缺氧本身就能延长小鼠寿命而非假借其他因素。

此外，研究者还考虑了其他的可能性，包括(i)激活缺氧诱导因子（HIF）通路、(ii)减少氧化应激，以及(iii)阻断神经变性和神经炎症的恶性循环。不过，精确的原因还需要日后更深入的探索。

缺氧对小脑转录组的影响

最后，还有个最为重要的问题亟待解答——“终身限制氧气减缓衰老“能否类推到人类身上呢？

尽管存在诸多干扰因素的影响，但玻利维亚开展的横断面研究也可以说明部分问题。在这个世界上海拔最高的国家，有着明显更多的鲐背以及百岁老人。

另有些有趣的试验证明，成年后移居至高海拔地区存在潜在健康好处。一项涵盖2万多士兵的纵向研究显示，相比于一直生活在海平面附近的人，那些被分配到海拔2-3英里（3200-4800m）的参与者出现与年龄相关病症的风险更低，包括糖尿病、高血压和缺血性心脏病等等。

看来，搬到高海拔地区居住才是长寿正解啊（听起来比憋气靠谱）！不如退休之后组团搬迁  ！

参考文献：

[1] López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell. 2022 Dec 26:S0092-8674(22)01377-0. doi: 10.1016/j.cell.2022.11.001. Epub ahead of print. PMID: 36599349.

[2] López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013 Jun 6;153(6):1194-217. doi: 10.1016/j.cell.2013.05.039. PMID: 23746838; PMCID: PMC3836174.

[3]Rogers RS, Wang H, Durham TJ, Stefely JA, Owiti NA, Markhard AL, Sandler L, To TL, Mootha VK. Hypoxia extends lifespan and neurological function in a mouse model of aging. PLoS Biol. 2023 May 23;21(5):e3002117. doi: 10.1371/journal.pbio.3002117. PMID: 37220109; PMCID: PMC10204955.

[4]Gustavo R, Zubieta-Calleja NAZ-D. Extended longevity at high altitude: benefit of exposure to chronic hypoxia. BLDE Univ J Health Sci. 2017;2:80–90.

[5]Singh I, Chohan IS, Lal M, Khanna PK, Srivastava MC, Nanda RB, et al. Effects of high altitude stay on the incidence of common diseases in man. Int J Biometeorol. 1977;21(2):93–122. Epub 1977/06/01. pmid:334677

撰文 | Swagpp 

编辑 | Swagpp