临床研究|丙泊酚复合艾司氯胺酮用于全麻的镇静效果

以下文章来源于临床麻醉学杂志，作者李子煜,庄萍,等

本文由”临床麻醉学杂志“授权转载    

丙泊酚复合艾司氯胺酮用于全麻的镇静效果

李子煜1 王晓鹏2 庄萍2 姜先红2 方爱莉2 李艳1

1山西医科大学麻醉学院；2山西医科大学第三医院（山西白求恩医院 山西医学科学院 同济山西医院）麻醉科

通信作者：庄萍

【摘要】

目的

探讨丙泊酚复合艾司氯胺酮用于全麻的镇静效果。

方法

选择择期手术全身麻醉患者150例，男63例，女87例，年龄18～64岁，BMI 18～30 kg/m2，ASA Ⅰ或Ⅱ级。采用随机数字表法将患者分为三组：丙泊酚组（P组）、艾司氯胺酮组（E组）和丙泊酚复合艾司氯胺酮组（S组），每组50例。每组再随机分为五个亚组，每个亚组10例。在麻醉诱导前，P1组、P2组、P3组、P4组和P5组分别予丙泊酚0.80、1.00、1.25、1.56和1.95 mg/kg，E1组、E2组、E3组、E4组和E5组分别予艾司氯胺酮0.11、0.18、0.30、0.50和0.84 mg/kg，S1组、S2组、S3组、S4组和S5组按照4∶1剂量比分别予丙泊酚/艾司氯胺酮0.38/0.10、0.48/0.12、0.60/0.15、0.75/0.19和0.94/0.24 mg/kg。记录给药5 min内呼吸抑制、高血压、低血压等不良反应发生情况。采用点斜法测定两药及复合用药的半数有效剂量（ED50）和95%可信区间（CI），并用等辐射分析法分析两药复合使用时镇静效应的相互作用。

结果

P组丙泊酚ED50为1.20 mg/kg（95%CI 1.12～1.29 mg/kg），E组艾司氯胺酮ED50为0.30 mg/kg（95%CI 0.25～0.37 mg/kg），S组丙泊酚、艾司氯胺酮ED50分别为0.62 mg/kg（95%CI 0.60～0.64 mg/kg）、0.16 mg/kg（95%CI 0.14～0.18 mg/kg）。等辐射分析法分析后判定丙泊酚与艾司氯胺酮在4∶1剂量比复合使用时为相加作用。

结论

丙泊酚和艾司氯胺酮按4∶1剂量比复合使用时镇静效应为相加作用。

【关键词】

丙泊酚；艾司氯胺酮；半数有效剂量；药效学

全麻用药复杂，不同药物复合使用会产生协同、相加或拮抗等不同作用［1］。艾司氯胺酮是新型的麻醉镇静镇痛药，是氯胺酮家族中效价更强的右旋结构体，达到相同麻醉效果使用剂量仅是氯胺酮的一半［2-3］。丙泊酚是最常用的短效静脉麻醉药，起效快、作用强，但也存在剂量相关的呼吸循环抑制等缺点［4］。等辐射分析法是一种分析药物之间相互作用的方法，对于药物复合应用后药物效应的改变能给予简洁、精确的定性、定量分析［5］。本研究采用等辐射分析法对艾司氯胺酮与丙泊酚之间相互作用进行探讨，为临床合理用药提供参考。

资料与方法

一般资料

本研究经医院伦理委员会的批准（YXLL-2021-037），患者或家属签署知情同意书。选择择期行手术的全麻患者，性别不限，年龄18～64岁，BMI 18～30 kg/m2，ASA Ⅰ或Ⅱ级。排除标准：对艾司氯胺酮、丙泊酚有禁忌，处于妊娠期或哺乳期，既往有严重高血压、心脏病病史、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、严重肝肾功能异常及精神系统疾病病史，可能升高颅内压、眼内压的手术（如颅内血肿清除术，青光眼手术）。

分组与处理

将患者随机分为三组：丙泊酚组（P组）、艾司氯胺酮组（E组）和丙泊酚复合艾司氯胺酮组（S组），每组50例。每组再随机分为五个亚组，每个亚组10例。根据前期预试验和定量药理学点斜法确定药物用量和样本量［6］。S组选择丙泊酚与艾司氯胺酮剂量比为4∶1［7］。麻醉诱导前P组5个亚组P1组、P2组、P3组、P4组和P5组分别静脉注射丙泊酚0.80、1.00、1.25、1.56和1.95 mg/kg；E组5个亚组E1组、E2组、E3组、E4组和E5组分别静脉注射艾司氯胺酮0.11、0.18、0.30、0.50和0.84 mg/kg；S组5个亚组S1组、S2组、S3组、S4组和S5组分别按顺序静脉注射丙泊酚/艾司氯胺酮0.38/0.10、0.48/0.12、0.60/0.15、0.75/0.19和0.94/0.24 mg/kg。P组和E组药物均在30 s内由外周静脉注入，S组先静脉注射丙泊酚，再静脉注射艾司氯胺酮，总计给药时间30 s。

观察指标

给药完成2 min后由两位经过专业训练的麻醉科医师共同评估镇静深度，以Ramsay镇静评分6级为达到镇静效应。Ramsay镇静评分标准：1级，患者焦虑、不安或烦躁；2级，患者合作、定向力良好或安静；3级，患者仅对命令有反应；4级，患者对轻叩眉间或强声刺激反应敏捷；5级，患者对轻叩眉间或者强声刺激反应迟钝；6级，患者对轻叩眉间或强声刺激失去反应。记录各亚组10例患者中达到镇静效应的例数。记录给药后5 min内呼吸抑制（呼吸暂停时间>20 s）、高血压（MAP升高幅度大于基础值的20%）、低血压（MAP降低幅度低于基础值的20%）、心动过缓（HR<50次/分）、心动过速（HR>120次/分）等不良反应发生情况。

半数有效剂量的测定及药物相互作用的判定

根据达到镇静效应的例数，转化成机率单位后带入点斜法半数有效剂量（half effective dose， ED50）的计算公式，分别计算出丙泊酚、艾司氯胺酮单独用药及复合用药的ED50及其95%可信区间（confidence interval， CI）。将艾司氯胺酮的ED50及其95%CI标绘于横坐标，丙泊酚的ED50和95%CI标绘在纵坐标上，两个ED50点相连成等效相加线，将95%CI线相连后作出相加线95%CI，再将复合用药的ED50标绘于坐标轴上。复合用药的ED50落在等效相加线上或95%CI内，表示两药作用为相加；落在相加线及可信限左侧，则表示协同作用；落于相加线及可信限的右侧，则为拮抗作用。

统计分析

采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析。正态分布计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用重复测量的方差分析。计数资料以例（%）表示,组间比较采用χ2检验。每组采用点斜法计算药物ED50、95%有效剂量（95% effective dose， ED95）及其95%CI。S组ED50偏离相加线的统计学意义以标绘可信限法和等辐射分析法判定。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

本研究纳入患者150例，无一例剔除，每亚组10例。各亚组患者性别、年龄、BMI、ASA分级差异均无统计学意义（表1）。  

P1组、P2组、P3组、P4组和P5组达到镇静效应患者数分别为0、2、6、8和10例；E1组、E2组、E3组、E4组和E5组达到镇静效应患者例数分别为0、1、6、8和10例；S1组、S2组、S3组、S4组和S5组达到镇静效应患者例数分别为0、2、4、7和10例。P组丙泊酚ED50为1.20 mg/kg（95%CI 1.10～1.30 mg/kg），ED95为1.74 mg/kg（95%CI 1.55～1.95 mg/kg）。E组艾司氯胺酮ED50为0.30 mg/kg（95%CI 0.25～0.37 mg/kg），ED95为0.64 mg/kg（95%CI 0.45～0.89 mg/kg）。S组丙泊酚和艾司氯胺酮ED50分别为0.62 mg/kg（95%CI 0.60～0.64 mg/kg）和0.16 mg/kg（95%CI 0.14～0.18 mg/kg），ED95分别为0.90 mg/kg（95%CI 0.84～0.94 mg/kg）和0.23 mg/kg（95%CI 0.22～0.24 mg/kg）（表2）。丙泊酚和艾司氯胺酮在镇静效应上呈相加作用（图1）。   

术中P组出现7例低血压（P4组1例，P5组6例）、10例呼吸抑制（P4组3例，P5组7例）；E组出现14例高血压（E2组2例，E3组2例，E4组6例，E5组4例）、1例心动过速（E5组1例）；S组出现1例低血压（S3组1例）。

讨论

复合用药可减少药物用量，同时减少不良反应的发生。艾司氯胺酮作为新型麻醉镇静镇痛药，在临床已得到广泛应用［8-9］，但与其他药物之间相互作用有待进一步探究。本研究使用等辐射分析法分析艾司氯胺酮与丙泊酚的相互作用，复合用药ED50位于相加线95%CI范围内，提示两药复合时镇静效应为相加作用。临床常用的反映脑电活动的指标，如BIS、听觉诱发电位、意识指数等与吸入麻醉药、丙泊酚等镇静深度存在良好的相关性［10］。艾司氯胺酮因其会引起边缘系统兴奋产生分离麻醉状态并引起脑血流增加［11］、脑电活动增加等，基于脑电检测并运算的指标不能很好地反映其镇静深度，目前缺乏监测氯胺酮类镇静程度的金标准［12］，Ramsay镇静评分是目前临床上使用最为广泛可靠的镇静评分标准，本研究采用Ramsay镇静评分作为评判达到镇静效应的指标。

本研究中丙泊酚与艾司氯胺酮剂量比根据等辐射分析法中固定比例法［5］确定，该方法要求选择固定比例时应以两种药物的效强差异作为参考，比例范围应尽量包含两种药物含量相当以及两种药物分别占主导地位的情况，以全面评价两种药物的相互作用。根据以往临床经验及本研究中两药的ED50，两药等效剂量比为4∶1，故选择丙泊酚与艾司氯胺酮按等效剂量4∶1的比例进行研究。

ED50的测定是进行等辐射分析的关键步骤，ED50的测定有多种方法，常用的有Bliss法［13］、序贯法［14］、点斜法等。不同的方法其实验设计和计算思路并不相同，Bliss法在数理上最为严谨精密，分别包括Probit、Logit、Gompit和Angel四种模型计算ED50，但其计算繁琐；序贯法计算简便，可节约约30%～50%的样本量，要求剂量成等比数列，但精确度相对较差；点斜法是一种简捷而且精确度较高的方法，它充分利用了合理的实验设计，要求组间剂量成等比数列、各组样本量相等、有效率分布大致符合常态，在临床中容易满足，其计算结果也与Bliss法相当接近。本研究采用点斜法测得丙泊酚、艾司氯胺酮ED50分别为1.20 mg/kg、0.30 mg/kg、复合用药时丙泊酚、艾司氯胺酮ED50分别为0.62 mg/kg、0.16 mg/kg。Hui等［15］测得丙泊酚ED50为1.1 mg/kg，可能的原因为其研究对象均为女性，而本研究中42%为男性，其药物耐量高于女性。冯爱敏等［16］测得丙泊酚ED50为1.25 mg/kg，可能是因为样本含量不同，本研究样本含量更大。

张贝贝等［17］研究表明，1～4岁患儿艾司氯胺酮镇静效应ED50为0.413 mg/kg，与丁欣等［18］测得艾司氯胺酮日间镇静的ED50为0.40 mg/kg接近，两者皆使用Probit回归计算。本研究中艾司氯胺酮ED50偏小，可能是由于丁欣等［18］研究对象均为男性、且与本研究计算ED50的方法不同。

本研究结果显示，单独应用艾司氯胺酮和丙泊酚对患者的血流动力学均有明显影响，艾司氯胺酮有升高外周血管阻力、增快心率等不良反应，单独应用艾司氯胺酮时出现14例高血压，平均动脉压最高升高幅度可达46%；而丙泊酚有剂量依赖性的呼吸和循环抑制，单独应用丙泊酚时分别有10例呼吸抑制和7例血压过低。复合用药时SBP最大波动仅在7 mmHg，血流动力学更加平稳且无呼吸抑制等不良反应的发生，考虑与复合用药时两药剂量均明显减少有关，提示复合用药可以降低药物不良反应发生率。

综上所述，丙泊酚与艾司氯胺酮在4∶1剂量比复合使用时镇静效应为相加作用，复合使用时可以减少各自药物用量，降低不良反应发生率，为两药复合使用提供有效的临床指导。

参考文献略。

DOI:10.12089/jca.2023.04.011

END

免责声明：

本公众平台所刊载原创或转载内容不代表米勒之声的观点或立场。文中所涉及药物使用、疾病诊疗等内容仅供医学专业人士参考。

END

编辑：MiLu.米鹭

校对：Michel.米萱