【表观医学】表观基因与高血压/糖尿病/高血脂症

   人体的表观基因是受生活方式习惯和环境影响的基因组。这是由于在表观基因的座位点上有可逆或不可逆的DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA等修饰方式而影响了基因的表达(图-1)。同样高血压和糖尿病及高血脂等非传染性慢性疾病等是受生活方式习惯环境影响的疾病。因此高血压等疾病成因与表观基因有着密不可分联系，生活方式习惯环境等是导致非传染性慢性疾病直接因素，还是生活方式习惯环境等影响了表观基因的修饰和表述然后再导致了高血压等非传染性慢性疾病。

图-1 表观基因的修饰

一，表观基因与高血压

   高血压是一种常见的慢性疾病，与生活方式习惯和遗传和环境因素密切相关。生活方式习惯如饮食、体育锻炼、吸烟等会引起表观遗传修饰的变化，从而影响高血压的发生和发展。如长期高盐饮食可以引起DNA甲基化修饰水平的变化，进而影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统等高血压相关通路的表达，进而影响基因的表达，从而促进高血压的发生。组蛋白修饰也与高血压的发生有关。组蛋白甲基化修饰可以影响血管紧张素II受体和钙离子通道等高血压相关基因的表达。此外，某些非编码RNA也被发现在高血压的发生和发展中发挥着重要作用。 过度摄入脂肪和糖类也可以引起表观遗传修饰的变化，进而影响胰岛素信号通路和脂代谢，最终导致高血压的发生。

附：与高血压相关的表观基因

  ACE（血管紧张素转换酶）：ACE是一个重要的酶，在肺部和血管壁中催化血管紧张素I（Angiotensin I）转化为血管紧张素II（Angiotensin II）。高ACE表达或活性可能导致血管紧张素II水平增加，引发血管收缩和高血压。

  AGT（血管紧张素原）：AGT是血管紧张素的前体分子。高AGT表达与血管紧张素II水平升高和高血压的风险增加相关。

  NOS3（一氧化氮合酶3）：NOS3参与一氧化氮（NO）的合成，对血管舒张和调节血压起重要作用。NOS3的表达异常或甲基化模式改变可能影响一氧化氮合成，导致血管紧张和高血压。

  SLC2A4（葡萄糖转运蛋白4）：SLC2A4参与胰岛素介导的葡萄糖摄取。葡萄糖代谢异常与高血压的发生和发展有关，而SLC2A4的表达异常可能影响葡萄糖代谢和血压调节。

  NR3C1（核受体3C1）：NR3C1编码糖皮质激素受体，与应激反应和血压调节相关。NR3C1的表达和甲基化变化可能影响糖皮质激素信号通路，进而影响血压的调节。

二，表观基因与糖尿病

  糖尿病是一种慢性代谢性疾病。生活方式习惯如饮食、体育锻炼、吸烟等会引起表观遗传修饰的变化，从而影响糖尿病的发生和发展。该表观遗传修饰是通过DNA甲基化和组蛋白修饰等机制，影响糖尿病相关基因的表达，从而促进糖尿病的发生。例如，某些研究发现，高糖饮食可以导致DNA甲基化修饰的变化，影响胰岛素信号通路的表达和脂代谢。最终导致胰岛素抵抗和糖尿病的发生。摄入高糖饮食也可以增加组蛋白修饰水平，影响基因的表达，进而促进糖尿病的发生。此外，一些非编码RNA也被发现在糖尿病的发生和发展中发挥着重要作用。

  另外，一些研究也发现了与糖尿病相关的单核苷酸多态性位点（SNP），这些位点可能影响DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传修饰。例如，某些糖尿病相关SNP被发现与肝脏和胰岛素敏感性相关的基因的DNA甲基化和组蛋白修饰有关。此外，体育锻炼也可以通过影响表观遗传修饰，发挥预防和治疗糖尿病的作用。例如，研究发现，体育锻炼可以通过降低DNA甲基化修饰水平，改善胰岛素信号通路和脂代谢，从而预防和治疗糖尿病。

   需要指出的是，尽管已经发现了许多与糖尿病相关的表观基因，但这些研究还需要进一步的探索和验证，以深入理解表观遗传修饰与糖尿病的关系。

附：糖尿病相关的表观基因

  INS（胰岛素）：INS基因编码胰岛素，是糖尿病最重要的候选基因之一。INS基因的表观调控可以影响胰岛素的合成和分泌，从而对糖尿病的发生和发展产生影响。

  PDX-1（胰岛素转录因子1）：PDX-1是一个重要的转录因子，参与胰岛素基因的调控。PDX-1的表观调控异常可能导致胰岛素分泌功能受损，与糖尿病的发生相关。

  TCF7L2（转录因子7样基因2）：TCF7L2参与胰岛素分泌和胰岛素信号传导的调控。TCF7L2的表观调控异常与2型糖尿病的发病风险增加相关。

  HNF1A（肝核因子1α）和 HNF4A（肝核因子4α）：HNF1A和HNF4A是转录因子，参与胰岛素分泌和葡萄糖代谢的调控。HNF1A和HNF4A的表观调控异常可能导致胰岛素分泌受损，与糖尿病的发生相关。

  KCNQ1（钾离子通道亚单位1）：KCNQ1编码钾离子通道的亚单位，参与胰岛素分泌的调节。KCNQ1的表观调控异常与糖尿病的遗传易感性有关。

  PPARG（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）：PPARG是一个转录因子，参与脂肪细胞分化和胰岛素敏感性的调节。PPARG的表观调控异常与2型糖尿病的发生和发展相关。

三，表观基因与高血脂症

  高血脂症是指血液中脂质（如胆固醇和甘油三酯）水平异常升高的疾病，与生活方式和遗传和环境因素密切相关。不良生活方式习惯和有害环境可以对表观基因表达产生负面影响，它们通过化学修饰和染色质结构变化等机制来影响表观基因表达，从而导致高血脂症的发生。

  高脂饮食：摄入过多的饱和脂肪酸和胆固醇可以增加血液中的胆固醇水平。高脂饮食可能通过改变DNA甲基化模式和组蛋白修饰来影响与胆固醇代谢相关的基因的表达。

  缺乏运动：缺乏体育锻炼和长时间的久坐不动会影响脂肪代谢和胆固醇的清除，从而增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平下降和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高的风险。这种缺乏运动的生活方式可以通过改变表观遗传学标记，如DNA甲基化和组蛋白修饰，来影响与脂质代谢相关的基因表达。

  烟草和酒精摄入：吸烟和酗酒被认为是高血脂症的危险因素。烟草中的化学物质和酒精摄入可以干扰脂质代谢和胆固醇合成途径，并通过改变表观基因表达来增加高血脂症的风险。

  环境污染：暴露在污染物中，如重金属、有机氯化物和大气颗粒物等，可能对脂质代谢和胆固醇合成产生负面影响。这些环境污染物可以通过改变表观遗传学机制来影响与脂质代谢相关的基因表达，从而导致高血脂症的发生。

附：与高血脂症相关的表观基因

  APOA5（载脂蛋白A-V）：APOA5参与脂质代谢的调控，特别是甘油三酯的代谢。APOA5的表观调控异常与高血脂症的发生和发展相关。

  APOC3（载脂蛋白C-III）：APOC3抑制甘油三酯的降解，过度的APOC3表达与高血脂症的风险增加相关。

  LPL（脂肪酶）：LPL参与甘油三酯的降解，其表观调控异常可能导致脂肪酶活性降低，进而增加高血脂症的风险。

  PCSK9（前蛋白转化酶亚型9）：PCSK9参与胆固醇代谢，其过度表达与胆固醇水平升高和高血脂症的发生相关。

  SREBF1（类固醇调节元件结合因子1）：SREBF1是一个转录因子，参与胆固醇合成的调控。SREBF1的表观调控异常可能导致胆固醇合成增加，与高血脂症相关。

  PPARα（过氧化物酶体增殖物激活受体α）：PPARα是一个转录因子，参与脂质代谢和胆固醇调控。PPARα的表观调控异常可能导致脂质代谢异常和高血脂症的发生。

四，高血压/糖尿病/高血脂是生活习惯病不是慢病

  不良饮食、吸烟、酗酒、肥胖，缺乏锻炼等生活方式习惯都会引起DNA甲基化等表观遗传修饰的变化导致背逆表观基因表达，从而影响高血压/糖尿病/高血脂等非传染性慢性疾病的发生和发展。同样，体育锻炼等顺应表观基因表达的生活方式，也可以通过正面影响表观遗传修饰，发挥预防和治疗高血压/糖尿病/高血脂的作用。例如，体育锻炼可以通过减少DNA甲基化修饰水平，降低高血压患者心脏组织的氧化应激和炎症反应，从而起到预防和治疗高血压/糖尿病/高血脂症的作用。

图-2 生活习惯病形成的因果关系

   所以，一般认为高血压/糖尿病/高血脂等非传染性慢性疾病是慢慢来急不得的”慢病”，在日本等医疗卫生发展水平较高的国家，早已经将这种”慢病”称为生活习惯病。其应付策略也从单纯的治疗服药发展为改变患者的生活行为模式，如血压教室，糖尿病教室，甚至连认知症的干预也采取私塾的模式。生活方式习惯的改善，不仅是治疗的问题，更关键的是生活行为习惯的纠正。吸毒者的戒毒绝大多数是在戒毒所强制改变吸毒习惯，小学生不布置回家作业不考试，是学不好的也考不上好中学。从而这一由不良生活方式习惯和有害环境-->表观基因-->高血压/糖尿病/高血脂等非传染性慢性疾病的因果关系(图-2)，为生活习惯病的早期预防和治疗提供了新的路径。例如，通过早期检测表观基因的DNA甲基化等修饰水平来预测这些生活习惯病发生的风险，同样也可以通过监测表观基因的DNA甲基化等修饰水平来检验生活习惯病的治疗干预效果。

  杨金宇  初稿(健康界): 2023.5.27

引用资料：

[1] 医学生物学(第七版) P146     科学出版社

[2] chatGPT 4.0

附：与生活习惯病相关的表观基因

  PPARγ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）：PPARγ是一个转录因子参与调控脂质代谢和胰岛素敏感性。异常的PPARγ表达或功能可以导致高血压、糖尿病和高血脂症的发生。

  TNFα（肿瘤坏死因子α）：TNFα是个炎症介质，过度的TNFα表达与慢性炎症和胰岛素抵抗有关，可能导致高血压、糖尿病和高血脂症。

SIRT1（类黄酮醇去乙酰化酶1）：SIRT1是种去乙酰化酶，参与能量代谢和抗氧化应激反应。SIRT1的表达下调与糖尿病、高血压和高血脂症的发生相关。

  ADIPOQ（脂联素）：ADIPOQ是脂肪组织分泌的激素具有抗炎、抗血栓形成和胰岛素增敏作用。ADIPOQ的表达异常与糖尿病、高血压和高血脂症的风险增加相关。

  HNF4α（肝核因子4α）：HNF4α是种转录因子，参与胰岛素分泌和脂质代谢调节。HNF4α的变异或表达异常与糖尿病和高血脂症的发生有关。

  MTHFR（甲基四氢叶酸还原酶）：MTHFR参与甲基化代谢，影响血液中的同型半胱氨酸水平。MTHFR的多态性可能与高血压、糖尿病和高血脂症的遗传易感性有关。