我们为什么会过敏？

对无害物质的异常免疫反应会导致超敏反应，包括以下四种类型：免疫球蛋白E（IgE）介导的（1型）、IgG/igm介导的细胞毒性反应（2型）、免疫复合物介导的（3型）以及细胞介导的（4型）；1到3型反应在几秒钟到几个小时内发生，而4型反应的潜伏期为2到3天[1]。最常见的过敏性疾病是特应性疾病，包括特应性皮炎、哮喘和食物过敏等（表1）。它们具有共同的潜在病理生理机制：由IgE介导的免疫不耐受。

本文旨在介绍过敏性疾病的病因、流行病学、以及“最先进的水平”的治疗和预防策略[2]。

表1.特应性疾病的特征

01 免疫耐受的机制  

过敏原的健康免疫耐受是一个活跃的过程，调节性T（Treg）细胞起着核心作用，其失调导致过敏性敏化和过敏性疾病(图1)。耐受性反应主要始于小肠胃肠道黏膜对潜在过敏原的摄取。在耐受性中，幼稚（TH0）T细胞在接触TGF-β和维甲酸后分化为Treg细胞。Treg细胞通过释放IL-10、IL-35和TGF-β来驱动抗炎反应。这些细胞因子也可以由Breg细胞产生。Treg细胞还能促进B细胞向IgA和IgG4的转换，这两种细胞都能通过结合过敏原或阻断IgE的激活来促进耐受性。

图1.耐受性的分子机制

02 IgE介导的过敏性疾病的分子机制

当上皮缺陷增强抗原、感染源和其他应激源进入肺、皮肤或胃肠道（图2）。随后释放促炎上皮细胞来源的细胞因子，如IL-25、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）等。这些细胞因子使树突状细胞和其他细胞能够使幼稚（TH0）细胞成为TH2极化。TH2细胞释放促炎细胞因子，如IL-4、IL-5、IL-9和IL-13。上皮来源的细胞因子也激活Ⅱ型先天淋巴样细胞（ILC2），它也释放IL-5和IL-13。这些细胞因子有利于B细胞同型类转化为IgE，IgE通过高亲和力的IgE受体FcεR1与肥大细胞和嗜碱性粒细胞等效应细胞的表面结合，导致释放预先形成和重新合成的促炎介质，如组胺和前列腺素等。从而发生支气管收缩、血管通透性增强、平滑肌收缩和嗜酸性粒细胞浸润等致敏反应。

图2.IgE介导的过敏性疾病的分子机制

03 与过敏性疾病相关的环境因素  

如图3所示，过敏相关因素包括微生物失调、气候变化影响、生物多样性丧失、饮食变化和对污染物暴露的增加。这些因素的影响被上皮屏障缺陷加剧，会导致哮喘、变应性鼻炎、特应性皮炎和食物过敏。

图3.与过敏性疾病相关的环境因素

04 上皮屏障、微生物群和感染在过敏性疾病中的作用    

上皮屏障功能的障碍和过敏性疾病的恶化与功能突变的聚丝蛋白基因或损害的上皮层有关。有缺陷的上皮屏障促进了外部物质从上皮细胞的顶端表面转移到上皮间区域并进入血液循环。微生物失调，上皮周围炎症和受损的修复机制，以及炎症细胞的迁移到受影响的组织，导致上皮屏障功能障碍，产生慢性疾病影响皮肤。如图所示，微生物生态失调以及共生体和条件致病菌通过上皮屏障的易位之后通常是2型免疫反应，其特征是T辅助细胞2（TH2）、2型先天淋巴样细胞（ILC2）和嗜酸性粒细胞为主。上皮细胞不能完全修复和关闭屏障，引发了渗漏屏障、微生物生态失调和慢性炎症的恶性循环[3]。

图4.屏障损伤剂或屏障分子的遗传缺陷会导致条件致病菌的定植和上皮性炎症

05 过敏性疾病的预防  

据研究，预防过敏的干预措施包括早期生活中接触过敏原和修复上皮屏障。此外，避免接触花粉和其他污染物可以防止过敏性恶化。在生命早期（婴儿期）给予的饮食多样性已被证明对降低过敏风险很重要，可能是因为Treg细胞及其介质激活了耐受性途径。通过保湿霜修复皮肤屏障，可作为一种可减少过敏发生率的潜在预防方法，模仿皮肤的生理pH和脂质组成，这些保湿霜可减少经表皮水分流失，增加IgG4：IgE比值，改善皮肤屏障功能，降低致敏作用。

06 过敏性疾病的治疗

研究特应性疾病的潜在机制的重大进展促进了治疗的发展，如生物疗法和小分子抑制剂的发展，免疫治疗方案的改进和生物佐剂和益生菌的使用，（表2）

表2.治疗过敏性疾病防治的药物

07 过敏性疾病的研究中的挑战    

目前，过敏性疾病的诊断、预防和治疗方面已经取得了一些进展，但仍存在巨大的挑战。这些因素可以分为：

（i）建立完整的诊断，包括在个别患者中识别导致疾病的特定过敏原（不包括虚假过敏原）

（ii）监测受过敏影响的现有治疗策略的疗效和持续时间

（iii）改进准确诊断和治疗的选择，包括需要适当的初级保健

（iv）首先提供有效的策略，实际避免过敏的发展。

如何正确评估和管理过敏性疾病和哮喘多病，用于精确医学或预测性生物标志物的验证是未来需要研究的重要课题。

参考文献：

E. F. Knol, S. Gilles, in Allergic Diseases – From Basic Mechanisms to Comprehensive Management and Prevention (Eds.: C. Traidl-Hoffmann, T. Zuberbier, T. Werfel), Springer International Publishing, Cham, 2022, pp. 31-41.

C. A. Akdis, M. Akdis, S. D. Boyd, V. Sampath, S. J. Galli, K. C. Nadeau, Science Translational Medicine, 15, eadd2563.

C. A. Akdis, Nature Reviews Immunology 2021, 21, 739-751.

作者： 想要拥有马甲线的柴柴

编辑人：Transparent

来源： 医药速览 2023-02-17