【行研】激酶抑制剂药物发展史及未来趋势

肿瘤靶向治疗已成为20世纪以来精准医疗领域的标志性成果之一，迄今各种肿瘤靶向药层出不穷，为全球肿瘤患者带来福音。研究发现，许多肿瘤的发生与细胞信号转导途径的异常有关，而绝大部分的信号传导途径都由蛋白激酶调控，所以蛋白激酶抑制剂的研究也成为全球癌症靶向治疗的新焦点。

蛋白激酶是将ATP的γ磷酰基转移到底物的特定氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化的一类磷酸转移酶，蛋白磷酸化也是多种信号传导通路的活化步骤之一。根据被磷酸化的底物蛋白的氨基酸残基种类，可将激酶分为5大类：蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶、蛋白酪氨酸激酶、蛋白组氨酸激酶、蛋白色氨酸激酶和蛋白天冬氨酰基/谷氨酰基激酶。科学界发现，人类有超过500个基因编码蛋白激酶，人体中至少有30%的蛋白会被蛋白激酶磷酸化，可见激酶在人体生理和病理方面有着广泛且重大的影响。

图1.蛋白激酶与ATP结合示意（红色是ATP） 来源：Pharmacology & Therapeutics

自1954年蛋白激酶的活性被发现以来，蛋白激酶药物的研发取得了长足进步。2002年，Science杂志刊登了一篇具有里程碑意义的论文，揭示人类基因组编码约518个蛋白激酶，且这些蛋白激酶的三维结构具有一定相似性，都有ATP结合域，可据此设计高效的激酶抑制剂。根据与蛋白激酶结合模式的不同，小分子蛋白激酶抑制剂总体分为可逆和不可逆两大类：可逆性激酶抑制剂主要作用于蛋白激酶的关键结构域“铰链区”，铰链区也是蛋白激酶中具有高保守性的催化活性结构域，包含ATP结合位点。可逆性激酶抑制剂又分为3种类型，Ⅰ型抑制剂是ATP竞争型抑制剂；Ⅱ型作用于蛋白激酶由活性转变为非活性构象时暴露的疏水基团，以阻碍活性转化；Ⅲ型抑制剂又称为变构抑制剂，能与ATP结合位点之外的特异性变构位点相结合，抑制激酶活性。此外，不可逆抑制剂又称共价抑制剂，通过封闭ATP结合空间、阻止ATP与蛋白激酶的结合从而起到抑制作用。

虽然现在人们对激酶抑制剂药物的作用机制有了更深入的了解，但最初蛋白磷酸化仅被认为是糖原代谢的一种调控机制，直到将近半个世纪之前的两个重大发现，才启蒙科学家意识到异常蛋白的磷酸化可能与疾病有千丝万缕的联系。1978年，Ray Erikson发现Rous肉瘤病毒因子（v-Src）是一种蛋白激酶，三年后他在对Yasutomi Nishizuka实验室短暂访问期间，又发现促肿瘤的佛波酯是蛋白激酶C（PKC）的有效激活剂，与第二信使甘油二酯功能相似。1980年代，首类蛋白激酶抑制剂——萘磺酰胺类化合物的秘密被Hiroyoshi Hidaka揭开，萘磺酰胺类是一种钙调素结合蛋白的拮抗剂，能抑制几种蛋白酶活性。蛋白激酶抑制剂的大门至此敞开，新的医学宝藏展现在世人面前。

图2.蛋白激酶抑制剂的重要里程碑 来源：NATURE REVIEWS|DRUG DISCOVERY

激酶抑制剂药物的问世史最早可追溯至1990年代，彼时全球有2款激酶抑制剂获批上市，1992年，Imatinib首次在Ciba-Geigy实验室中被发现，2001年，FDA批准了Imatinib的上市，Imatinib由此成为首个通过针对特定蛋白激酶开发的药物，也是人类历史上第一个用于抗癌的分子靶向药，被认为是开创了激酶抑制剂药物的先河；1995年，Fasudil作为脑血管痉挛治疗药物在日本获批上市，作用靶点为Rho相关卷曲螺旋的蛋白质激酶1和2(ROCK1和ROCK2)；1999年，Sirolimus被FDA批准用于器官移植排斥治疗，成为第一个进入美国市场的激酶抑制剂，同时也是第一个变构激酶抑制剂。

图3.激酶抑制剂上市时间线 来源：陶术生物

据估计，全球制药公司目前约有30%的研发支出集中在激酶抑制剂的开发上，激酶疗法的市场每年约有200亿美元，预计今后将持续增加。

截止当前，全球已有208款蛋白激酶抑制剂药物获批，处于注册期即将上市的有120款，像Erbb2、EGFR、VEGR、GPC3、mTOR 等均是热门研发目标。药物适应症以肿瘤、实体瘤居多，其次是各类炎症和自身代谢类疾病。在FDA批准的上市药物中，作用靶点基本分布于21个激酶类型，占所有已知人类激酶组类型的20%，由此可见激酶靶点的开发还有巨大空间，激酶抑制剂药物的挖掘还远未结束，未来发展值得期待。

图4.FDA批准的激酶抑制剂映射到人类激酶组 来源：陶术生物

Nature刊文曾大胆预测了激酶抑制剂药物的未来发展方向。首先，肿瘤学将继续主导激酶药物的发现。今后用于癌症药物治疗的激酶数量只会有增无减，且会将还未发掘的蛋白激酶靶点纳入研究方向；其次，下一代激酶抑制剂将改进升级成具有更好选择性、更佳抗耐药性的药物，同时对中枢神经系统有更强的渗透力，而且未来会涌现更多新的激酶抑制剂及组合，或者与新疗法结合提高抗耐药性。另外，肿瘤间质微环境和免疫生物学也是癌细胞领域的重要研究方向，如TAM激酶和集落刺激因子1受体在免疫信号传导中具有关键作用，在炎症和中枢神经系统疾病方向有巨大研究价值。其它如阻断多个激酶的双特异性抗体、利用PROTAC技术降解蛋白激酶等也将成为新兴前沿领域。

总之，新型激酶抑制剂的开发潜力是无穷的。在可预见的未来，该领域的研发仍将处于医学前沿地带，未来还有更多科学未知值得探寻。

参考文献：

1. https://new.qq.com/rain/a/20210524A0647P00

2. https://baijiahao.baidu.com/s?id=1714651000884922792&wfr=spider&for=pc

3. Doriano Fabbro etc,Protein kinases as targets for anticancer agents: from inhibitors to useful drugs,Pharmacology & Therapeutics 93(2002)79-98

4. Philip Cohen,Protein kinases — the major drug targets of the twenty-first century? NATURE REVIEWS|DRUG DISCOVERYDRUG,VOLUME1 APRIL 2002(309)

5. 陈淼等，蛋白激酶小分子抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展，中国肿瘤临床2020年第47卷第10期