JMT日本医疗-哺乳期摄取“丙酸”，可以改善孩子的支气管哮喘

日本理化学研究所（理研）于2023年5月18日星期四5月10日宣布，发现给哺乳期的母鼠注射短链脂肪酸的一种“丙酸”，可以抑制孩子支气管哮喘的病态之一过敏性气道炎症。这项研究是由理研生命医科学研究中心粘膜系统研究组的大野博司组长、访问伊藤崇的研究员（研究当时，现客座研究员）、千叶大学研究生院医学研究院小儿病态学的下条直树教授（研究当时）等共同研究小组进行的。研究成果刊登在《Gut Microbes》在线版上。

支气管哮喘是对螨虫、宠物毛、真菌（霉菌）等异物产生有害反应的过敏疾病。一种典型的病态是气道发炎的过敏性气道炎症。全世界有超过3亿人被认为患有支气管哮喘，当务之急是从公共卫生的角度了解病情，弄清致病因素。

已知出生前和哺乳期母亲的生活方式对孩子的肠内菌群有很大影响。在人类大规模流行病学调查中，有报告称婴幼儿期肠内细菌丛的变化与支气管哮喘等过敏性疾病的发病相关。但是，肠内细菌丛对过敏疾病的病情起作用的机制的详细情况不明。

关注肠内主要微生物发酵代谢物“丙酸”

近年来，随着代谢组分析的发展，有人指出，以短链脂肪酸为首的微生物代谢物会影响维持肠道恒常性的宿主免疫应答，其控制异常会导致疾病。特别是，作为短链脂肪酸的一种的丙酸是包括人在内的很多动物的肠内的主要微生物发酵代谢物，在预防心肥大和纤维化、抑制血管功能障碍、改善大肠炎症等方面，在全身发挥着丰富多彩的健康增进效果。

因此，研究小组认为，通过关注肠内的丙酸，可以阐明以支气管哮喘为首的过敏性疾病和连接肠内细菌丛的新机制，并进行了研究。

在哺乳期给母鼠服用丙酸，抑制子鼠过敏性气道炎症

研究小组首先调查了哺乳期母鼠的丙酸摄取对子鼠的过敏性呼吸道炎症有何贡献。

为小鼠创造了一种环境，其可以自由摄取分别含有3种短链脂肪酸（乙酸、丙酸、丁酸）的饮用水或对照（控制）的普通饮用水中的任一种。让怀孕的雌性小鼠正常摄取饮用水，当该小鼠分娩成为母亲后，在给小鼠哺乳期间（哺乳期）只摄取上述4种饮用水中的1种。使成为3周龄的断奶时的小老鼠和母老鼠通常摄取饮用水，6周龄在小老鼠的气管内给药。

结果表明，给予丙酸饮用水的母鼠幼仔与其他组小鼠幼仔相比，支气管肺泡灌洗液中嗜酸粒细胞和CD4阳性T细胞比例降低。这些结果表明，通过给哺乳期的母鼠服用丙酸，可以抑制子鼠的过敏性气道炎症。

“GPR41”作为丙酸受体发挥作用，保护其免受过敏性气道炎症的影响

已知含有丙酸的短链脂肪酸通过免疫细胞中表达的G蛋白共轭受体的GPR41和GPR43发挥健康增进效果的一部分，在肠内的恒常性维持中起着重要的作用。因此，调查了GPR41及GPR43在通过丙酸抑制智利螨诱发的过敏性气道炎症的发病中是如何参与的。

将野生型母鼠、Gpr41缺失母鼠、Gpr43缺失母鼠分为丙酸摄入组和对照组，调查了仔鼠支气管哮喘的发病情况。在Gpr43缺失的母鼠中，与野生型母鼠一样，通过摄取丙酸降低了子鼠支气管肺泡灌洗液中嗜酸粒细胞的比例，抑制了过敏性气道炎症。另一方面，Gpr41缺损母鼠尽管摄取了丙酸，但子鼠支气管肺泡灌洗液中嗜酸粒细胞的比例与野生型母鼠相同。这些结果表明，GPR41而不是GPR43起到丙酸受体的作用，从而保护小鼠免受过敏性气道炎症的影响。

丙酸作用于肠内嗜酸细胞TLR，通过GPR41对肺嗜酸细胞也有影响的可能性

接着，为了鉴定表达GRP 41的细胞，从野生型小鼠的小肠分离各种免疫细胞，通过定量PCR分析进行Gpr41的mRNA表达分析。结果表明，Gpr41的mRNA在嗜酸粒细胞中表达较强。认为表达GPR41的嗜酸粒细胞可能是摄取的丙酸的主要靶点。

因此，为了对肠内嗜酸粒细胞进行全面的基因筛选，对从给予丙酸或控制水的母鼠的子代分离的小肠嗜酸粒细胞进行RNA序列分析和GO分析。结果，在丙酸给药组中表达上升的基因中，GO分析中属于Toll样受体（TLR）信号途径的基因得分最高。这些结果表明，丙酸可影响肠嗜酸粒细胞的TLR，并通过GPR41影响肺嗜酸粒细胞。

人在出生后1个月·支气管哮喘发病群的粪便中丙酸浓度“低”

最后，在人出生的霍霍特进行粪便中的代谢综合征分析和16SrRNA菌群分析，调查了丙酸与子代支气管哮喘发病的关联。在该出生科威特，招募有过敏疾病病史的孕妇，从出生的婴儿、孩子身上经时采集粪便样品。5岁时，根据儿科医生的临床诊断，分为支气管哮喘发病组（23人）和支气管哮喘非发病组（181人）。

对于两组粪便，使用气相色谱质谱仪进行了代谢组分析。结果显示，出生后1个月的粪便中支气管哮喘发病组的丙酸浓度降低。

从粪便中鉴定出与丙酸浓度呈正相关的肠内细菌3属

进一步进行16SrRNA菌丛分析，对出生后1个月的粪便中的丙酸浓度与主要30个属的肠内细菌的相对量进行了相关分析，结果Varibaculum属、Bifidobacterium属、Parabacteroides属与粪便中的丙酸浓度呈显著的正相关。根据上述结果，认为这3个属可能参与粪便中丙酸的生成。

期待对以肠内细菌和短链脂肪酸为目标的过敏疾病治疗法开发的贡献

本次研究表明，哺乳期母鼠服用丙酸能抑制子代过敏性气道炎症。该结果表明，已知产生特定肠内细菌短链脂肪酸不仅与肠道内有关，还与过敏疾病等肠道外疾病有很深的关系，今后将以肠内细菌和短链脂肪酸为目标期待对包括支气管哮喘在内的过敏性疾病开发新的治疗方法做出贡献。

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