快报 | 耐多药结核病不良治疗结局Nomogram预测模型的建立及验证

2023-05-25 11:35 中国防痨杂志期刊社

通过本研究，我们建立了预测MDR-PTB患者发生不良治疗结局预测模型和列线图，显示出良好的校准度和区分度，为帮助临床医生更好地管理MDR-PTB患者提供了方法。

基金项目：西安市创新能力强基计划-医学研究项目（21YXYJ0001）

作者：马进宝，曾令城，任斐，党丽云，罗卉，武延琴，杨新军，李荣，杨翰，许优

第一作者及单位：马进宝，西安市胸科医院耐药结核科

通信作者及单位：任斐，西安市胸科医院耐药结核科

Development and validation of a prediction model for unsuccessful treatment outcomes in patients with multi-drug resistance tuberculosis.

Ma JB, Zeng LC, Ren F, Dang LY, Luo H, Wu YQ, Yang XJ, Li R, Yang H, Xu Y

BMC Infect Dis，2023，23(1):289.

doi: 10.1186/s12879-023-08193-0.

PMID:37147607.

研究背景

结核病（TB）是一种由结核分枝杆菌引起的传染病。世界卫生组织报告每年约有1000万例新诊断结核病患者和150万例结核病死亡患者。中国是结核病高负担国家之一，每年约有90万例新诊断患者。因此，必须采取措施降低结核病发病率。然而，耐多药结核病（MDR-TB）仍然是控制结核病疫情的一个挑战。

MDR-TB被定义为结核分枝杆菌对异烟肼和利福平耐药。MDR-TB的治疗通常需要使用超过4种以上二线抗结核药物，且超过18～24个月。MDR-TB的治疗不仅增加患者药物性不良反应的风险，还可能使一些家庭面临更高的经济负担。根据世界卫生组织报道，目前只有54%的MDR-TB患者得到了成功治疗，这一比例在低收入国家更低，我国的成功率也可能低于54%。预测模型可以帮助临床医生识别有治疗失败风险的患者，及时采取干预措施，如加强健康教育、呼吁更多的社会和家庭支持，以提高治疗成功率。

已被报道的与MDR-TB治疗失败相关的危险因素包括年龄、性别、吸烟、酗酒、糖尿病、HIV感染和治疗史。既往有研究建立了敏感结核病治疗结果的预测模型。然而，很少有研究开发出模型来预测MDR-TB的治疗结局。因此，我们于2017—2019年在西安市胸科医院进行了队列研究，以开发一个预测模型，帮助临床医生识别有治疗失败风险的MDR肺结核（MDR-PTB）患者。

研究方法

一、研究人群和设计

采用回顾性队列研究方法，纳入2017年1月至2019年12月在西安市胸科医院诊断为MDR-PTB的患者。患者根据2016年耐药结核病治疗指南进行18～24个月治疗。2017—2019年，我院未使用贝达喹啉、德拉玛尼等新药，政府资金未改变，所有二线抗结核药物也均未免费。

排除标准：在接受MDR-TB治疗开始前死亡、接受不正确的方案（缺乏足够的核心药物）、同时感染非结核分枝杆菌或接受短期方案者。数据从电子病历系统中收集，包括人群特征（性别、年龄、身高、体质量、婚姻、地址）、共病（糖尿病和艾滋病）、实验室检测结果[痰涂片、药物敏感性试验（简称“药敏试验”）]、胸片检查结果（空腔和肺部病变分布）和治疗方案。

我们使用在MDR-TB治疗开始时拍摄的胸片来评估肺部病变的分布。所有胸片均由放射科医生阅读。胸片由第二和第四肋骨下缘的两条水平线分为6个视野，根据病变肺野的数量来评估肺部病变的分布，只要肺野有病变，就计为1个肺野病变，而不是将病变面积相加。

2019年确诊的患者在国际家庭健康组织（FHI 360）的指导下接受了系统的健康教育。所有患者均在治疗开始时住院治疗，并接受健康教育，包括对患者进行了MDR-TB定义、定期治疗的重要性、可能产生的药物不良反应和治疗疗程、药物剂量和频率及治疗时间等方面。因为2019年之前登记的患者的健康教育不是系统和具体的，故认为这部分患者没有接受健康教育。

二、诊断标准及定义

（1）初、复治诊断标准：①初治：凡既往未使用抗结核药物治疗或用药时间少于1个月的新发患者；②复治：凡既往应用抗结核药物1个月以上的新发、复发，初治治疗失败的患者。

（2）治疗转归定义：①治愈：完成规定疗程，疗程结束时连续3次痰培养阴性，每次间隔至少30 d，第3次阴性结果在疗程结束时的最后1个月末；②治疗完成：完成规定疗程，但因无痰未能在疗程结束时获得连续3次、每次间隔至少30 d的痰培养阴性结果，此前痰培养阴性；③失败：未达到治愈或完成治疗的标准；④死亡：治疗过程中因各种原因死亡；⑤失访：由于任何原因导致治疗中断连续2个月或以上；⑥不能评价：包括患者转诊到其他医疗机构或不知道其治疗转归。

三、实验方法

采用BACTEC MGIT 960培养系统进行液体培养，取处理好的痰液标本0.5 ml加入MGIT 960液体培养管中，放入BACTEC MGIT 960培养系统中进行培养，培养阳性标本进一步用MPB64单克隆抗体（杭州创新生物检控技术有限公司）进行测定，鉴定为MTB菌株后再进行表型药敏试验。应用BACTEC MGIT 960液体药敏分析系统（美国BD公司，MGIT 960药敏试剂盒）检测一线抗结核药物异烟肼（INH）和利福平（RFP）的耐药性，二者药物浓度分别为0.1和1.0 μg/ml；应用比例法药敏试验检测二线抗结核药物的耐药性，其中，左氧氟沙星（Lfx）、莫西沙星（Mfx）、阿米卡星（Am）和卷曲霉素（Cm）的药物浓度分别为2、2、30和40 μg/ml。

四、统计学处理

计量资料以“均数±标准差”描述，计数资料以“百分率（%）”描述。预测模型的建立及验证：首先，采用LASSO回归分析选择潜在的预后因素，LASSO回归是利用调节参数lambda来调控筛选变量间的相关程度，lambda值越大其筛除变量程度就越强，进而非特征变量系数就会被缩化为零；其次，采用多因素logistic回归分析确定与不良治疗结局相关的显著预后因素。我们使用所有潜在的预后因素来建立模型，并使用列线图来建立可视化模型。采用受试者工作特征（ROC）、一致性指数（C指数）和校准曲线分析来评价模型的准确性和校准度。此外，对模型进行bootstrap自抽样检验，并计算校正后的ROC、C指数和校准曲线分析。为了进一步评价模型的性能，我们还进行内部交叉验证。

研究结果

2017年1月至2019年12月，共有543例患者被诊断为MDR-PTB。其中，97例患者被排除，包括10例拒绝治疗、42例拒绝MDR-TB治疗、2例缺乏核心药物、4例接受短期方案、39例转出患者。最终纳入446例患者进行分析，其中，70%（312/446）为男性，中位年龄为（38.1±15.0）岁，264例（59.2%）患者痰/支气管肺泡灌洗液（BALF）涂片阳性，110例（24.7%）患者对氟喹诺酮类药物耐药，2例HIV阳性。纳入流程见图1。

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图1

446例患者中，299例（67%）治疗成功（治疗成功组），147例（33%）治疗不成功（不良治疗结局组）。两组患者的性别、年龄、婚姻状况、健康教育程度、痰液/BALF涂片检查、肺部病变分布、治疗史、糖尿病等方面的差异均有统计学意义，具体见表1。

表1 治疗成功组和不良治疗结局组的临床特征

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LASSO回归分析表明，当lambda值为0.062时，所筛选的变量结果为最优，危险因素为：没有健康教育、老年、男性和更多的肺部病变分布（图2）。这些因素被纳入logistic回归分析（表2），结果显示：男性与女性相比，发生不良治疗结局的比值比[OR（95%CI）]为2.43（1.44～4.1）；与有健康教育相比，没有健康教育患者发生不良结局的OR为2.27。当患者年龄增长1岁时，不良治疗结局的发生率可增加4%；当肺部病变分布增加1个肺野时，不良治疗结局的发生率可增加25%。

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图2

Lasso回归分析。显示当lambda值为0.062时，筛选变量最佳

表2 影响不良治疗结局的多因素分析

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基于多变量logistic回归分析，我们采用4个预测因子来建立列线图（图3）。采用曲线下面积（AUC）、一致性指数（C指数）和校准曲线进行评估。如图4A所示，该模型预测不良治疗结局的AUC为0.757（95%CI：0.711~0.804）；当Yoden指数为0.382时，其敏感度为0.640，特异度为0.773。该模型的一致性指数（C指数）为0.75。自举抽样验证结果显示，校正后的C指数为0.747。如图4B所示，为了评估模型的精度，我们绘制了校准曲线，曲线的斜率为0.968，接近于1.0。在图4C中，我们进行了内部交叉验证来评估模型。校正后的C指数为0.765，校准斜率为1.0。图4D显示了决策曲线分析，表明当阈值概率为0.086~0.713时，患者可以受益于该模型。

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