围芦共话丨陈亚进教授谈腹腔镜肝切除术围术期血小板管理要点

引  言

血小板是防止出血的第一道防线，血小板减少症是慢性肝病患者最常见的血液学并发症。因不同研究中血小板减少定义界值不同和患者群体的多样性，文献报道慢性肝病相关血小板减少症患病率介于慢性肝病非肝硬化患者的6%至肝硬化患者78%之间[1]。

为帮助临床医生提高对慢性肝病相关血小板减少症的疾病认知，规范其诊疗水平，肝胆相照平台特别打造“围芦共话”栏目。

“围芦共话”第二期，我们邀请到中山大学孙逸仙纪念医院陈亚进教授，分享腹腔镜肝切除术围术期管理要点、肝癌合并血小板减少症管理方面的经验与体会。

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肝胆相照

众所周知，腹腔镜肝切除术广泛应用于临床，任何手术的操作，确保安全性都是第一要务。那么在进行腹腔镜手术操作时，有哪些与手术安全性相关的注意事项呢？

陈亚进教授：无论是腹腔镜手术还是传统开放的肝切除术，手术的安全性永远是第一位。手术安全性与多种因素相关，在整个围手术期主要从三方面进行把控：控制出血、控制损伤（包括肝门阻断的缺血再灌注损伤、脉管损伤等）、防止术后肝功能不全导致的出血、渗血。如果将这三方面控制好，腹腔镜肝脏手术的安全性可得到大幅提高。

此外，在整个围手术期，血小板的评估都非常重要。首先，血小板可以反映肝癌合并肝硬化患者脾功能亢进的严重程度，而脾功能亢进的严重程度与有创操作密切相关。如果患者的脾亢非常严重，白细胞、血小板非常低，其有创操作，无论是穿刺活检，还是射频消融，甚至手术切除的风险都会较高。

其次，血小板对肝功能也会产生影响。如果患者术后血小板很低，其面临的出血风险较大，有些患者术后甚至出现严重的创面渗血，如渗血无法制止，则会陷入恶性循环。

再者，血小板水平是反映患者肝功能状况的一项非常重要的指标，在术后严重肝功能不全的情况下，特别是急性肝损伤时，血小板生成不足，甚至进一步消耗，血小板进行性下降，对患者术后恢复、再出血的预防都非常不利。

所以，临床在整个围手术期都要密切关注血小板对有创操作、术后并发症的影响。

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如果患者在术前评估中发现存在血小板减少症，应如何进行干预呢？能否结合国内外指南共识，为我们介绍一下？

陈亚进教授：肝癌合并肝硬化、脾亢，同时存在血小板减少症的患者，由于操作和治疗目标的不同，处理方式也会有所差异。在诸多的干预措施中，首选无创、有效、安全的方法，可选择通过药物，在无创且非常安全的情况下提升血小板。

不论是美国胃肠病协会（AGA）指南、美国胃肠病学院（ACG）指南，还是《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》都提到了血小板减少症对外科的影响，可以通过血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）或者输注血小板来进行短期治疗。

对于血小板＜50×109/L的患者，我们现在常规也是采用TPO-RA在短期内进行血小板的提升，争取为手术或其他有创操作争取机会。

对于脾亢非常严重的患者，如果药物干预未取得明显效果，或者患者需要在短期内进行操作，特别是需要对肝癌进行治疗，或合并消化道出血，也可考虑介入脾动脉栓塞处理。脾切除在临床也会应用，不过随着升血小板药物的广泛应用，目前外科干预的数量在减少。

延伸阅读

三大指南关于TPO-RA的推荐内容

《AGA临床实践更新：肝硬化凝血》[2]：侵入性操作前应评估所有患者的血小板计数，如果血小板计数低于50×109/L，需根据操作出血风险考虑进行血小板输注或使用血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）。

《ACG临床指南：肝脏和肠系膜循环障碍》[3]：肝癌择期操作前需要纠正血小板减少。TPO-RA可作为择期行侵入操作的成年慢性肝病合并严重血小板减少症（即血小板计数低于50×109/L）患者的一种治疗选择。

我国《肝癌转化治疗中国专家共识（2021 版）》[4]：慢性肝病患者常常伴随血小板降低，影响手术安全性，经过TPO-RA短期治疗后可提升血小板水平，有助于提高肝癌的可切除性。

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我们关注到，去年11月，TPO-RA芦曲泊帕在我国的III期试验数据发布，在业界引起了广泛关注，而且您也参与了此次研究，可否为我们简单介绍一下研究成果。

陈亚进教授：如前所述，许多指南中都推荐了TPO-RA作为侵入性手术前升高血小板的药物。很荣幸能够参与芦曲泊帕的这项III期临床研究[5]，我们这项研究是由周俭教授牵头，专门针对中国患者人群进行，我想对我们临床实践来讲，针对中国患者人群的研究结果更加可靠。

从疗效方面上看，治疗后第8天或之后以及手术前2天内，芦曲泊帕组和安慰剂组血小板≥50×109/L的患者比例分别为72.7%（32/44）和18.2%（4/22）（p<0.0001）。同时在研究期间任何时间应答的受试者比例达81.8%。

在研究期间，芦曲泊帕组最高血小板的中位数为80.5×109/L，较基线时血小板最大增幅为42.0×109/L，达到最大血小板的中位时间为14.5天。

芦曲泊帕组和安慰剂组的血小板中位数随时间的变化情况

由此，我们不难看出，芦曲泊帕不仅能大幅提高慢性肝病血小板减少症患者的血小板水平，而且其升板速度很快。

从安全性的角度来讲，芦曲泊帕组没有患者因不良反应而死亡或停用研究药物，与安慰剂组相比，并未增加安全性问题。

该III期试验的研究结果表明，芦曲泊帕可以安全、快速、高效的提高慢性肝病血小板减少症患者的血小板，并在患者进行侵入性治疗前减少血小板输血需求。

在临床上，我们会遇到一些患者在输注血小板后发生严重的过敏反应，或者产生抗血小板抗体等。对于这些患者，芦曲泊帕的出现无疑为他们带来更多的治疗选择，让这些患者也可以在术前把血小板提高到更安全的范围之内，增加手术的安全性，降低术中出血风险。

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芦曲泊帕将在今年上市，可否请您谈一谈对芦曲泊帕治疗慢性肝病血小板减少症患者的期待。

陈亚进教授：早在2015年，芦曲泊帕就已在日本上市，2018年在美国上市，2019年在欧洲上市，应该说，在全球已经有相当多的使用经验，来证实芦曲泊帕的有效性和安全性。我们在中国开展的3期研究结果也非常好，与国际注册研究的结果是吻合的，证明了其在中国人群中的疗效和安全性。

除了疗效和安全性，我们还看到芦曲泊帕的其他优势，比如它的创新结构，末端长碳链，口服生物利用度高，药效更好并得到平衡，随餐或不随餐服用均可，无药物间相互作用，无需剂量调整，这一点对患者来说是非常便捷的。

在临床上，需要进行腹腔镜手术的肝癌患者，合并血小板减少的比例很高，而且血小板水平对降低术中出血风险非常重要，因此，升板药物成为我们应对这一挑战的有力武器。相信芦曲泊帕的成功上市定会为慢性肝病血小板减少症患者带来更多的希望，也为我们临床提供更多的选择。

参考文献 上下滑动查看

[1] Saab S, Brown R J. Management of Thrombocytopenia in Patients with Chronic Liver Disease[J]. Dig Dis Sci, 2019, 64(10): 2757-2768.

[2] O'Leary J G, Greenberg C S, Patton H M, et al. AGA Clinical Practice Update: Coagulation in Cirrhosis[J]. Gastroenterology, 2019, 157(1): 34-43.

[3]ACG Clinical Guideline: Disorders of the Hepatic and Mesenteric Circulation

Douglas A Simonetto , Ashwani K Singal , Guadalupe Garcia-Tsao， et al.Am J Gastroenterol. 2020 Jan;115(1):18-40.

[4] 中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组. 肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J]. 2021, 6(41): 618-632.

[5] Ding Z, Wu H, Zeng Y, et al. Lusutrombopag for thrombocytopenia in Chinese patients with chronic liver disease  undergoing invasive procedures[J]. Hepatol Int, 2023, 17(1): 180-189.

专家简介

陈亚进 教授

▪中山大学孙逸仙纪念医院肝胆外科主任兼南院区管委会主任

▪国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰 ERAS 专业委员会主任委员

▪中国医师协会外科医师分会胆道外科医师专业委员会常务委员

▪广东省医师协会肝胆外科医师分会主任委员

▪国家卫健委能力建设和继续教育外科学专业委员会胆道专业委员会副主任委员

▪中国研究型医院学会消化道肿瘤专业委员会副主任委员

▪中国研究型医院学会肝胆胰外科专业委员会常务委员

▪中国研究型医院学会数字智能化外科专业委员会委员

▪中国研究型医院学会普通外科学专业委员会委员

▪中华医学会外科分会胆道外科学组委员

▪广东省医学会肝癌分会副主任委员

▪广东省医学会肝胆胰外科学分会副主任委员

▪亚太腹腔镜肝脏手术推广委员会委员兼中国分会副主任委员

▪国际腹腔镜肝脏外科协会（ILLS）常委

▪腹腔镜肝切除技术获得广东省科技进步二等奖

▪2020 获评「国之名医-卓越建树」，广东医师奖获得者

整理/肝胆相照 审校/陈亚进教授 

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