50年肾结石基础与临床研究：是否取得重大突破？一场辩论

Rodgers A, Trinchieri A. Fifty years of basic and clinical renal stone research: have we achieved major breakthroughs? A debate. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2023 Mar 1;32(2):177-182. doi: 10.1097/MNH.0000000000000856. Epub 2022 Nov 15. PMID: 36683543.

综述目的：

经过 50 年的肾结石基础和临床研究，评估是否取得了突破是适当的，如果取得了突破，如何利用它们治疗和预防结石病。

最近的发现： 关于结石疗法和预防，最近的创新研究很少。研究人员求助于发表源自数据挖掘的文章。在过去 50 年中，结石的发病率和患病率有所增加，这表明没有任何重大突破。然而，新的科学和技术创造了新的机会。信息技术存储了庞大的流行病学数据库，可用于识别新的风险因素。遗传编码促进了与尿路结石相关的单基因疾病的鉴定。全基因组关联研究与表观基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学相结合，提供了新的见解。高通量和培养独立技术有望确定微生物组对结石形成的影响，而人工智能技术有助于诊断和预测治疗结果。这些技术以及那些正在推进结石手术治疗的技术代表了结石研究的重大突破。

总结：

虽然治疗结石的努力尚未取得重大突破，但技术进步改善了这种疾病的手术管理，并代表了应用结石研究的重大进展。

对尿路结石发病机制的系统研究始于二十世纪下半叶。

在这篇叙述性综述中，两位作者出于对肾结石疾病研究的长期友谊和热情，旨在盘点过去 50 年来结石基础和临床研究的进展。作者在分享该领域的许多观点的同时，将任务分为强调对获得新的重大突破 (AR) 的稀缺性感到失望，或者对这一研究领域中潜在的创新方法的结果的热情（在）。 

缺乏重大突破

出现了三个重要的问题。首先，我们如何定义“重大突破”？其次，我们如何评估此类研究？第三，将一项研究归类为重大突破的最终基准是什么？

对于本次辩论中的“否”论点，“重大突破”被定义为研究发现，这些发现显着降低了尿石症的进展。为了评估过去半个世纪的作品是否符合这一分类，我们仔细审查了这一时期的文献报告。用于回答本次辩论标题中提出的问题的最终基准是候选主要研究是否直接或间接导致结石病的发病率和流行率下降。搜索中使用的关键词是肾结石、结石发病机制、结石形成机制、结石治疗、结石预防、结石患病率和结石发病率。

文献

近期文献的共同特征揭示了评论、指南和数据库查询的优势。这些涵盖了过去多年的成熟研究，以及最新和创新的新发现。大多数文章都充斥着诸如最近进展、更新、新见解、趋势、元分析、概述之类的短语，但显然缺乏开创性的研究。诸如“肾结石形成机制的最新进展”、“肾结石复发的危险因素：综合荟萃分析”和“尿石症管理中的医学评估和药物治疗策略”等诱人的标题承诺很多，但收效甚微。

药物管理

Ng等人适当地总结了尿石症这方面的现状。[1▪]谁指出“虽然在过去十年中在尿路结石的手术治疗方面取得了重大进展，但可以防止新结石形成和减少尿路结石复发的药物疗法并没有取得同样的成功”。本作者完全同意。

Youssef 等人提供了结石管理这一领域没有任何重大突破的进一步迹象。[2]报道有些平淡无奇，低柠檬酸尿症和高草酸尿症的发生率上升与钙结石形成者中结石病患病率增加有关。当然，这一观察并没有什么新的或开创性的。它已经建立多年。然而，它似乎是这篇发表于仅仅 2 年前的文章的关键点，这表明最近在尿石症研究方面几乎没有或没有重大突破（如上定义）。

也许指南，特别是那些“更新”的指南，以及经常出现在文献中的指南可以提供见解

更新指南

亚洲泌尿外科协会[3]、加拿大泌尿外科协会[4]、美国泌尿外科协会[5]和欧洲泌尿外科协会[6]制定的尿石症指南在本研究中进行了审查。对本作者来说很明显，这些文件重新整理和重新包装了现有的知识和建议，这些知识和建议多年来已为人所知，例如饮食（液体摄入量、草酸盐消耗量、钙消耗量、钠摄入量、水果和蔬菜）、生活方式（吸烟） 、酒精、运动）和药物干预（柠檬酸钾、噻嗪类）等。很明显，指南每年都在轻微修改，但没有提供任何突破性的干预或策略。最近，一篇关于尿石症内科和外科治疗指南的综述比较和对比了五个被引用最多的结石病指南中的建议，并得出结论，其中有许多共识，也有一些小的争议[7]。此外，作者得出结论，患者将受益于每两年更新一次的单一指南。本作者建议泌尿科医师和肾病科医师也会从中受益匪浅。最近的审查考虑了来自四个国家和国际机构的指南[8▪]。它的标题是指南的指南，其中作者报告说最重要的建议有普遍的相似之处。坦率地说，这些评论[7,8▪]近乎荒谬。它们的内容，或者更明确地说，缺乏内容，凸显了缺乏新的发展，更不用说那些可以归类为重大突破的了。

数据挖掘

这是在大型数据集中寻找异常、模式和相关性以预测结果的过程。有几个数据库在尿石症的背景下被询问过。该数据库包括各种版本的国家健康和营养检查调查（NHANES）和护士健康研究（NHS）以及卫生专业人员跟踪研究（HPFS）、中国嘉道理生物样本库（CKB）和德国诊断-相关群体统计（DRG）。这些数据库已被详尽地挖掘，从而产生了许多研究文章。已经探索了一个永无止境的关联列表（和潜在的风险因素），在许多情况下产生了非常有趣和有意义的相关性，这些相关性适用于结石发病机制和管理。然而，近年来结石与抑郁症[9]、接触多环芳烃[10]和健康保险[11] 等模糊因素之间的相关性已得到研究，但没有一项可以被描述为重大突破。相反，它表明研究人员已经用尽了有远见的想法。

发病率和患病率

关于发病率和患病率的数据不会定期发布。然而，在目前的文献检索中，获得了在六个国家进行的相对较新的调查。在美国，患病率从 1980 年的 3.2% 上升到 2016 年的 10.1% [12]，发病率从 2005 年的 0.65% 上升到 2015 年的 0.88% [13]。在意大利，患病率从 1994 年的 1.7% 上升到 2012 年的 4.14%，而同期发病率从 0.017% 上升到 0.223% [14]。在中国，患病率从 1991 年的 4% 上升到 2017 年的 10% [15]。日本的发病率从 1965 年的 0.044% 上升到 2005 年的 0.134% [16]。另一方面，澳大利亚[17]和德国[18]的发病率在 1997-2007 年和 2005-2016 年期间分别保持在 0.13% 不变。没有报告后两项研究的患病率，也没有提供解释来解释观察到的结石发病率的恒定性。

关于这些趋势的评论没有提供有见地的解释。取而代之的是，关于未来研究应该尝试做些什么来扭转这种趋势的毫无意义的陈述比比皆是。典型的例子包括“这项研究强调了了解为什么存在这些趋势以及饮食和药理学努力在预防结石复发方面的重要性的迫切需要”和“必须进行未来的研究以更好地了解这种发病率上升的原因，以便采取预防措施可以制作'。

结论

在可用于评估尿石症研究是否有任何重大突破的不同指标中，在本作者看来，结石患病率和发病率是最明显的指标。过去 50 年未能减少这些决定因素，这为“不”的论点提供了有力的支持。

20 年前，Goldfarb 写道：“预防结石可以取得成功，同时具有成本效益和令人满意的效果。肾病学家 [和泌尿科医生] 被要求阻止慢性肾病的发展，现在他们也应该加强对预防结石病的承诺' [19]。希望那个时候已经到了。

新的创新方法

1968 年在利兹举行的第一届国际结石研讨会上提出的关于肾结石形成的物理化学机制的一些研究和尿液结晶的一些体外研究 [20] 仍然是无与伦比的。然而，如果我们拓宽视野，改变视野，我们就会意识到近年来其他科学和其他专家如何涌入肾结石发病机制的研究，开辟了引人入胜且充满希望的新研究方向。

大型数据库和个人电脑

80 年代初期，第一台个人电脑的商业化标志着一场革命的开始，这场革命对包括科学研究在内的无数人类活动领域产生了影响。存储大量数据的工具的可用性使得创建包含大量人群临床数据的数据库成为可能，这些数据可用于流行病学队列研究[21]。对大量人群收集的数据进行分析，使得获得有关肾结石流行病学的新的、更可靠的信息成为可能。波士顿小组在这一领域做出了巨大贡献，最近由 Ferraro等人总结。[22]谁证明五个可改变的风险因素（BMI、液体摄入量、DASH 式饮食、膳食钙摄入量和含糖饮料摄入量）占三个大型前瞻性队列中 50% 以上的肾结石事件。根据他们的数据，可以通过饮用足量的液体和避免经常饮用含糖饮料、多吃水果和蔬菜以及低脂乳制品来提供足够的钙摄入量来降低患肾结石的风险，以及保持正常的 BMI。

基因组学

基因组学是另一个在过去 50 年中取得巨大进步的领域，从 1953 年发现 DNA 双螺旋结构[23]到 2022 年人类基因组完整测序的发表[24▪▪]。同样，我们对尿路结石遗传学的了解有了惊人的增长[25▪▪,26]。在最近的一系列研究中，使用高通量测序技术已经能够在 10% 的成人肾结石和 30% 的儿童肾结石中识别出单基因遗传性肾结石形成原因。全基因组研究将某些基因与钙结石病相关联（包括SLC34A3、CLDN14、SLC34A1、AQP1、DGKH、UMOD、ALPL、CASR和TRPV5)，尽管在大量人群中进行的候选基因研究结果给出了有争议的结果，证实了肾结石易感性遗传机制的复杂性。然而，目前的知识已经使得在临床使用中引入第一个 mRNA 治疗与复发性肾结石相关的遗传病成为可能。Lumasiran 是一种干扰 RNA 的药物，可引起乙醇酸氧化酶基因的转录后沉默，从而阻断乙醇酸向乙醛酸的转化并减少原发性高草酸尿症 1 型患者的草酸生成 [27▪▪ ]。基因工程的进一步发展，例如 CRISPR-Cas9 技术，可以为治疗其他遗传缺陷开辟新的场景。平行于基因组学，正在开发其他新的“组学”科学，以反映除遗传编码之外的环境暴露的影响。表观基因组学通过改变其结构来研究基因组信息的可及性，如肾脏 DNA 甲基化、组蛋白修饰或开放染色质区域的程度。转录组学涉及 mRNA 表达的研究。蛋白质组学是基于质谱（MS）技术、蛋白质分离技术和生物信息学等新技术和仪器的发展，研究细胞、组织或生物体在特定条件下产生的一组蛋白质。代谢组学通过核磁共振波谱研究所有底物和代谢产物的总和[28]. 这些科学仍处于起步阶段，在结石病研究中的应用有限，尽管尿蛋白组学已被用于研究尿结石抑制剂和促进剂、基质蛋白、晶体受体、细胞对不同草酸钙晶体和细胞外囊泡的反应[29▪]。

微生物组

对肠道和泌尿道微生物组的研究有望确定其对肾结石形成风险的潜在影响。新的高通量和不依赖于培养的技术使得克服侧重于标准培养或基于 PCR 的方法的传统研究的局限性成为可能[30▪]。这些技术允许对微生物群进行更深入的探索，尽管仍然需要协议的标准化和从更大人群中收集数据。

人工智能

人工智能旨在模仿人类认知功能的过程。可以使用不同的智能技术：模糊逻辑、遗传算法、基于案例的推理、神经网络和专家系统。最近的文章广泛回顾了人工智能技术在肾结石领域的应用[31▪,32,33]。一些研究将人工智能技术应用于尿路结石的计算机断层成像诊断，显示出高灵敏度和特异度。人工神经网络 (ANN) 也成功地用于预测输尿管结石的自发排出、经皮肾镜取石术后的结果、SWL 后的无结石状态和 SWL 后的结石生长。一个有前途的应用人工智能是通过深度卷积神经网络 (CNN) [34–36]分析石头的数码照片来确定石头的成分。该技术还应用于从内窥镜术中观察结石成分的鉴定[37▪▪,38▪▪]. 在粉碎前识别结石成分对于结石病的表型分析非常重要，避免了费时费钱地回收碎片进行结石分析。此外，碎裂前和碎裂过程中的内窥镜结石分类可以评估不同的结石部分（内核和外壳），提供有价值的信息，这些信息有时会在手术后回收的碎片的实验室分析中丢失。分类基于晶体结构的形态学方面，可以是特定疾病的特征性特征。例如，在原发性高草酸尿症患者中形成的一水草酸钙结石具有特征性的形态学外观，可将其与其他特发性一水草酸钙结石区分开来[39]。

手术设备技术

最后，泌尿系结石的手术治疗取得了很大进展。在利兹召开第一届国际结石研讨会时，肾结石和输尿管结石的治疗以开放手术为主。自 20 世纪 80 年代以来，引入了各种形式的微创治疗，包括体外冲击波碎石术以及逆行和经皮内窥镜治疗。随着新设备的引入，技术得到进一步改进，使结石治疗更加有效且侵入性更小[40]. 已经为逆行和经皮治疗开发了灵活和小型化的工具。内窥镜摄像头的技术得到了改进，将摄像头放置在仪器的尖端，并通过 LED 照明，从而避免了在仪器内部安装光纤的需要。现在使用带有激光纤维的高功率激光系统来粉碎这些石头。机器人技术被用于改善柔性输尿管镜操作的人体工程学，以及通过计算机辅助导航系统远程控制肾穿刺。还开发了其他创新来促进内窥镜手术或外科手术培训：具有类似 CT 成像的 C 形臂、电磁跟踪、增强现实、免提控制和远程手术。

结论

新科学对肾结石发病机制研究的影响需要与其他领域的专家建立新的联系，以融入新的科学共同体。

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