创新药解析 | 已上市银屑病药物又获突破性疗法认证

2023年05月03日，由勃林格殷格翰开发的，已上市的司柏索利单抗罕见地再获FDA突破性疗法的认证，用于预防青少年和成人泛发性脓疱型银屑病（generalised pustular psoriasis，以下简称“GPP”）的发作[1]。突破性疗法的认证本就很难获得，上市后再获认证的药物更是少见。下面，本文将围绕药物的基本信息、作用机制、特殊审评、安全性优势、临床疗效、研发现状及竞争格局等多个方面对司柏索利单抗进行详细解析，希望可以帮助医药人士更好地了解这款产品。

半年前刚获批上市

司柏索利单抗，又称佩索利单抗（Spesolimab），是一款由勃林格殷格翰开发的单克隆抗体，2022年09月01日，FDA批准申请（图1），使其成为全球首款获批上市的IL-36R抑制剂，用于治疗泛发性脓疱型银屑病。

图1 各国/地区首次获批时间轴（图片来源：智慧芽-新药情报库）

优势靶点与作用机制

一些研究已经确定IL-36是GPP发病机制中的一个中心节点（图2）。IL-36是一种细胞因子家族，属于IL-1超家族，由三种激动剂（IL-36α/β/γ）、一种拮抗剂（IL-36Ra）、一个同源受体（IL-36R）和一种辅助蛋白（IL-1RAcP）组成[2]。它们是在炎症和免疫系统中发挥作用的信号分子，参与调节免疫细胞的功能和炎症反应（图3）。IL-36信号通路参与细胞凋亡、细胞增殖、细胞表面受体表达和促炎细胞因子的产生[3]。近年来，对IL-36家族在许多疾病发生和发展中的作用的研究引起了广泛关注，IL-36抑制剂被认为是一种治疗炎症和免疫相关疾病的潜在药物。

司柏索利单抗与IL-36R的特异性结合，阻断了同源配体（IL-36α、β和γ）对IL36R的激活以及对下游促炎和促纤维化途径的激活，IL36R活性降低与治疗GPP发作之间的确切机制尚不清楚[4,5,6]。

图3 IL-36细胞因子的信号通路

图2 IL-36是GPP发病机制的中心节点

曾获多国多种特殊审评认证

突破性疗法

NMPA早在2021年6月已授权司柏索利单抗突破性疗法的认证，适应症为“GPP”，这同样是其获批上市的适应症，2023年4月，再获NMPA突破性疗法认证，适应症为“预防GPP发作”，两次授权虽都涉及GPP，但前者为治疗，后者为预防。FDA紧随其后，于2023年5月授权突破性疗法认证，这是基于司柏索利单抗最新的临床试验（EFFISAYIL™ 2）数据[7]。

EFFISAYIL™ 2试验结果显示，试验达到了主要和关键的次要终点，司柏索利单抗可以在48周内预防青少年和成人GPP的发作，证明司柏索利单抗可快速、持续清除GPP患者的脓疱。该试验的数据将在7月初举行的2023年第25届世界皮肤病大会上公布。GPP的发作可能会突然发生，迅速升级，并可能需要紧急的救护，司柏索利单抗预防GPP发作的潜力，增强了患者对自身生活的规划性和可控性。

多重认证

除中美突破性疗法的认证外，据智慧芽新药情报库数据统计，司柏索利单抗还曾连续获得多个国家/地区的不同特殊审评认证（图4）。

图4 司柏索利单抗已获得的多种认证（图片来源：智慧芽-新药情报库）

临床价值

GPP是一种罕见而严重的银屑病亚型，表现为不断发作的发热、皮肤痛痒和广泛性脓疱样皮疹。这种疾病在全身性炎症和免疫系统过度激活的作用下，引起剧烈的病理学反应，包括白细胞增加、血小板聚集和炎性细胞浸润。GPP具有较高的致死率，其严重的并发症包括感染、多器官衰竭和休克等，而目前的治疗药物较少。

据智慧芽新药情报库数据统计，截止到2023年5月11日，全球布局GPP的药物仅有4款（图5），司柏索利单抗是第一款获批上市的治疗GPP发作的IL-36R靶向药。

图5 全球布局GPP的药物（图片来源：智慧芽-新药情报库）

治疗导致的药物反应

司柏索利单抗的获批与治疗，降低了GPP患者的并发症和致死风险，但不可否认的是，由于使用了司柏索利单抗，一些受试者出现了药物反应。核心临床试验NCT03782792的试验数据显示[8]：2名接受司柏索利单抗治疗的患者出现药物反应，其中1人同时出现药物诱导的肝损伤。在接受至少一剂司柏索利单抗治疗的50名患者中，有23人（46%）检测到抗药物抗体，一些不良反应的发生率比安慰剂组还高（图6）。司柏索利单抗也无法完全避免感染的发生，在被分配到司柏索利单抗组的患者中，35例患者中有6例（17%）在第一周发生感染；在试验中任何时候接受司柏索利单抗治疗的患者中，51例中有24例（47%）在第12周出现感染。

图6 Effisayil-1研究中的部分不良反应

突出的临床疗效

虽然少数受试者出现了药物反应，但突出的临床疗效使司柏索利单抗的临床获益远大于弊端。NCT03782792试验[8]为一项随机、双盲、安慰剂对照研究（Study Effisayil-1），以评估司柏索利单抗在患有GPP发作的成年受试者中的临床疗效和安全性。试验将53名受试者随机分配（2:1）至司柏索利单抗组（单次静脉注射900 mg 司柏索利单抗，N=35）或安慰剂组（N=18）。主要终点是治疗后第1周“泛发性脓疱型银屑病医师整体评估” (GPPPGA) 脓疱子评分为0(表示没有可见脓疱)的患者比例，在第1周结束时，司柏索利单抗组的35名患者中，共有19名（54%）的脓疱子评分为0，而安慰剂组的18名患者中有1名（6%）（差异为49个百分点；95%置信区间[CI]，21-67；P<0.001）（图7）。

图7 治疗后第1周GPPPGA脓疱子评分

延申解读

由于IL-36信号通路参与多种功能的调控，靶向IL-36受体的药物可布局开发多种适应症，未来的适用范围更广。

司柏索利单抗布局多种适应症

据智慧芽新药情报库数据统计，司柏索利单抗共有15个在研的适应症，所有的适应症，如银屑病、溃疡性结肠炎、化脓性汗腺炎、克罗恩病等均已进入临床试验阶段。其中脓疱型银屑病在日本获批上市；GPP在中国、美国、加拿大、欧盟获批上市。

图8 司柏索利单抗的全球研发状态（部分展示，图片来源：智慧芽-新药情报库）

IL-36R的靶向药物开发较少

据智慧芽新药情报库数据统计，目前全球共有7款靶向IL-36R的药物，中国有三家企业布局IL-36R（图9），华博生物开发的HB-0034及脉金生物开发的IMG-008已进入临床1期。

图9 全球在研的IL-36R靶向药物（图片来源：智慧芽-新药情报库）

小结

目前，司柏索利单抗是全球唯一一款治疗GPP的药物，亦是首款获批上市的IL-36R靶向药物，具有双重“first-in-class”的优势。“预防GPP发作”相关的临床试验已初现疗效，这也是近期FDA授权其突破性疗法的依据。由于GPP发病急、致死率高、治疗药物少，司柏索利单抗的上市与进一步的开发无疑给GPP患者带来了希望。

参考文献：

1.https://www.boehringer-ingelheim.com/human-health/skin-diseases/gpp/breakthrough-designation-granted-in-us-and-china

2.Zhou L, Todorovic V. Interleukin-36: Structure, Signaling and Function. Adv Exp Med Biol. 2021;21:191-210.

3.Ding L, et al. IL-36 cytokines in autoimmunity and inflammatory disease. Oncotarget. 2018;9(81):35247-35263.

4.Pinter A, et al. Interleukin (IL)-36γ Production by Langerhans Cells Triggers an Innate IL-17 Response in Human Skin. J Invest Dermatol. 2019 Aug;139(8):1755-1764.

5.Gabay C, Towne JE. Regulation and function of interleukin-36 cytokines in homeostasis and pathological conditions. J Leukoc Biol. 2015 Oct; 97(4):645-52.

6.Sugiura K. Role of Interleukin 36 in Generalised Pustular Psoriasis and Beyond. Dermatol Ther (Heidelb). 2022 Feb;12(2):315-328.

7.https://www.boehringer-ingelheim.com/human-health/skin-diseases/gpp/Spesolimab-meets-key-endpoint-for-gpp-flare-prevention

8.Bachelez H, et al. Trial of Spesolimab for Generalized Pustular Psoriasis. N Engl J Med. 2021 Dec 23;385(26):2431-2440. doi: 10.1056/NEJMoa2111563. PMID: 34936739.