从ADAMTS13的发现到现在对其在健康和疾病中作用的理解

从ADAMTS13的发现到现在对其在健康和疾病中作用的理解

血栓性微血管病（TMAs）是一种罕见的异质性疾病，预示着危及生命的情况，其诊断具有挑战性。他们可以有儿童发作（早发性）或成人发作（晚发性），包括几种临床情况：血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、溶血性尿毒症综合征（HUS）、HELLP（溶血、肝酶升高和血小板减少）、免疫性血小板减少症和肝素诱导的血小板减少症。反复患病和病情缓解在这些TMA中很常见。一些TMA是特发性的，而在其他情况下，则涉及发作触发机制。尽管是罕见的疾病，但有文献描述了全球TMA患者队列的流行病学和人口统计学背景。最近，我们小组报告了阿根廷首次描述TMA频率的经验。从2013年到2016年，共对294名患者进行了研究，其中24%的病例为TTP，32%的病例为非典型HUS（aHUS）。在这些患者中，TTP显示出ADAMTS13（一种具有血小板反应蛋白1型基序的解聚蛋白样金属蛋白酶结构域，成员13）水平显著降低、更严重的血小板减少症和更高的神经系统症状频率，而aHUS患者的肌酸酐和尿素水平更高，胃肠道症状频率更高。

TTP是一种罕见的TMA，1924年首次在一名患有严重血小板减少症（<30ⅹ109/L）、发烧、神经系统症状、虚弱和致命后果的16岁女孩中描述。然而，直到1947年，这种情况才被命名为TTP。

Schulman等人在1960年和Upshaw在1978年最初将这种疾病描述为由于缺乏血小板刺激因子而引起的先天性慢性血小板减少性紫癜。这种血浆因子会刺激巨核细胞成熟，对红细胞和血小板的存活很重要。

Amorosi和Ultmann在1966年描述了由发烧、溶血性贫血、神经系统表现、肾损伤和血小板减少症组成的经典诊断五连征，报告他们的患者死亡率超过90%。

TTP的潜在病因尚不清楚，直到描述了通过血浆置换、血浆输注或换血成功治疗先天性病例，表明某些未知的血浆成分缺乏。两项随机试验强调了血浆输注的益处；在第一项研究中，102名服用阿司匹林和双嘧达莫的患者接受了血浆置换或新鲜冷冻血浆输注，得出的结论是，6个月后，血浆置换患者的疗效更高（78.4%对49%），死亡率更低（21.5%对37.3%）。在第二项试验中，对108名接受了11年TTP观察的患者进行了研究，这些患者使用泼尼松（轻度病例）和泼尼松加血浆置换治疗临床恶化的患者。尽管TTP患者的治疗成功率为91%，但复发仍无法预防。

1982年，TTP血浆中存在超大von Willebrand因子（ULVWF）多聚体，这可能是血浆VWF解聚酶缺乏的原因。

直到1996年，Furlan等人和Tsai才使用色谱技术从人血浆中分离和纯化了一种新型金属蛋白酶（最初称为VWF切割蛋白酶[VWF-CP]），该蛋白酶负责ULVWF多聚体的特异性切割。

1998年，这种VWF-CP的严重功能缺陷，无论是先天性的还是后天性的，被确定为TTP的原因，强调VWF-CP是一种诊断标志物。直到2001年，当ADAMTS13基因和名为ADAMTS13的蛋白质被克隆出来时，人们才清楚患者体内ADAMTS13突变的存在是ADAMTS13活性严重降低的原因。

ADAMTS13缺陷

ADAMTS13严重缺陷可由两种不同的机制引起：由抗体介导的免疫性和由ADAMTS13基因中存在DCV引起的无免疫缺陷或先天性。

TTP流行病学数据总计

免疫性和先天性TTPs（cTTPs）的平均年发病率约为10例/106人，年发病率为1例/106，女性发病率高出两倍，复发率高，接近20%至50%。根据研究人群的种族，对年发病率的变化进行了不同的描述。儿童发病率约为1/106。

免疫或获得性形式主要是由于ADAMTS13自身抗体的存在，特别是IgG，称为免疫TTP（iTTP）；这些占TTP病例的大多数，主要发生在女性中，在怀孕期间和之后，影响了25000例妊娠中的1例。在这些病例中，近90%的病例涉及IgG4，尽管也描述了IgG1、IgG2、IgG3、IgM和IgA。iTTP的发病率计算为每年0.09/1ⅹ106名儿童和每年2.88/1ⅹ106名成年人。

先天性或遗传性是由ADAMTS13基因中纯合或复合杂合DCV的存在引起的，被称为cTTP，在大约5%的TTP病例中观察到。cTTP的全球遗传患病率计算为0.43至1.1例/1ⅹ106人，而携带者频率为1至2例/1ⅹ105人，在非洲人群中发病率最高。每年急性发作风险为0.35次/人/年。

cTTP也被称为Upshaw-Schulman综合征，表现为常染色体隐性遗传。cTTP的初始发作主要发生在新生儿期或儿童期（<10岁），很少发生在青春期。晚期表现的cTTP病例也可能发生在青春期甚至成年期，无症状，直到触发因素发生，如感染、手术、药物使用或怀孕。

TTP的诊断和治疗指南以及临床预测工具

2012年，英国发布了TTP和其他TMA的诊断和治疗指南。随后，2017年，来自日本的获得性TTP（aTTP）小组也发布了TTP的本地诊断和治疗指导方针。

已经开发了几种评分作为临床预测工具，用于对TMA患者进行分层。Bentley评分、French评分和最近的PLASMIC评分已被医生开发用于TTP患者的早期识别。Bentley评分发现五个参数可预测严重ADAMTS13缺乏症（血小板和网织红细胞计数、肌酐、D-二聚体和间接胆红素）。PLASMIC评分是一种经过外部验证的临床预测工具，包括历史临床和实验室数据。

2020年，国际血栓和止血学会（ISTH）发布了一项新的TTP诊断指南，强调了ADAMTS13检测的重要性，以及使用临床风险评估模型（如PLASMIC或French评分）进行的临床评估。然而，这两种评估模型都没有涵盖儿科人群TTP的诊断；因此，它们在儿科环境中可能不可靠。PLASMIC评分是医生使用最广泛的评分。一份有趣的文章比较了这两种评分系统，称其在60岁患者中识别TTP的可靠性较低，在这些年龄段的敏感性和特异性较低。将蛋白尿水平纳入原始评分可提高其预测TTP的性能。

ADAMTS13蛋白的描述

ADAMTS13属于锌依赖性细胞外基质金属蛋白酶家族，具有特征性的多结构域结构和约180kDa的分子量。初级结构由1427个氨基酸组成，具有信号肽、前肽、金属蛋白酶结构域、解聚结构域、1型血小板反应蛋白（TSP1）结构域、富含半胱氨酸的结构域、间隔区结构域、7个TSP1重复序列和2个CUB结构域（C1r/C1s、海胆内皮生长因子样蛋白和骨形态发生蛋白结构域）。

ADAMTS13的间隔区结构域在VWF的识别和蛋白水解切割中起着重要作用，并且是aTTP患者中大多数自身抗体的靶点。使用定点突变，位于该结构域中的ADAMTS13变体表现出增加的切割活性，并且对抗ADAMTS13自身抗体的结合和抑制更具抵抗力。这一发现可能是开发具有抑制物的aTTP患者的新疗法的基础。

ADAMTS13主要在位于肝细胞间质间隙的肝星状细胞、内皮细胞（EC）、巨核细胞和血小板以及肾小球足细胞中合成。血浆ADAMTS13水平受来自肝细胞的ADAMTS13调节。无论是局部的还是系统的，来自内皮细胞的ADAMTS13的作用仍不清楚。同样，ADAMTS13也存在于来自肾脏、胰腺、脾脏、胸腺、前列腺、睾丸、小肠和外周血白细胞的不同细胞类型中。与其他分泌蛋白一样，在未成熟状态下，ADAMTS13位于内质网（ER）和高尔基体；然而，与其他ADAMTS蛋白酶不同，ADAMTS13作为一种活性酶被释放到循环中。

循环ADAMTS13在血浆中的半衰期为2至3天，其血浆浓度为1μg/mL。在正常条件下，血浆ADAMTS13粘附在VWF上并切割ULVWF多聚体，当内皮细胞受到刺激时，这些多聚体以长链的形式从内皮细胞的Weibel Palade体（WPB）释放。

ADAMTS13正常值

在健康成年人中，ADAMTS13水平接近50至150 IU/dL，但建议根据所使用的检测方法和当地人群，每个地方都有自己的正常范围。新生儿ADAMTS13水平较低，但在6个月内恢复正常。ADAMTS13值低于其正常活性的10 IU/dL提示TTP，而值10至20 IU/dL可能指示不同的诊断；在这些情况下，强烈建议使用新的样品进行重复活性测定。应始终检查抑制物的存在/不存在。高于20IU/dL的数值通常不包括TTP，尽管在接受治疗的TTP患者中可能会出现这种情况。

实验室测试

有不同的方法来量化ADAMTS13：活性、抗原和自身抗体/抑制物测定。对于临床诊断来说，测量活性比测量蛋白质的量更重要。

ADAMTS13活性分析

第二代分析

较新的一代的方法快速（在几个小时内）并且具有高精度。然而，VWF水平的增加（存在于TTP和其他TMA中）会影响一些测定，而高水平的胆红素会干扰荧光测定。高水平的游离血红蛋白也可以保护VWF免受切割。作为底物，其中一些检测使用全长VWF，而其他检测使用含有VWF-A2结构域的片段，ADAMTS13切割位点位于该结构域。最常见的片段是由73个氨基酸的肽组成的VWF73。最常见的方法是基于ELISA或荧光共振能量转移（FRET）的测定，其灵敏度低至正常ADAMTS13活性的3%至5%。使用含有Asn1610Cys和Lys1617Arg突变体以及N-末端Gly的rVWF71肽的新FRET测定更灵敏，胆红素和血红蛋白不会干扰。

Technoclone（奥地利维也纳）生产多种检测方法：用于抗原（Technozym ADAMTS13抗原）和活性（Technozym ADAMTS13.活性）。这种荧光ELISA可以分两步测量活性和抗原（Technozym ADAMTS13荧光）。

最近，开发了一种新的用于ADAMTS13活性测定的自动化、定量化学发光HemosIL AcuStar（CLIA）。这种两步免疫测定涉及涂有GST-WF73底物的磁性颗粒，结果在33分钟内即可获得。高水平的胆红素、脂质或血浆浊度不会影响测定。尽管最近的一项多中心研究支持该方法的实用性，但该方法仍需进一步验证。

还提供了一种快速简单的半定量筛选测试（护理点），在紧急情况下非常有用（Technoscreen ADAMTS13活性），其灵敏度和特异性与定量分析相当。该测试可以更快速地评估ADAMTS13的活性，分为0、10、40或80 IU/dL四个水平之一。这种测定的局限性是需要视觉解释，并且脂质、血红蛋白和胆红素的存在可能会干扰测定；因此，ADAMTS13的缺乏需要通过定量分析来确认。

ADAMTS13抗原检测

尽管有免疫印迹法和ELISA法，但后者是应用最广泛的。这些方法与酶活性无关。

ADAMTS13抗体检测

在iTTP病例中，高的自身抗体（IgA和IgG）对急性期严重程度具有预测价值，而在存活病例中，IgG是与高复发风险相关的生物标志物。因此，ADAMTS13抑制物或抗体的测量是必不可少的。抗体可以是中和的，例如阻断ADAMTS13活性的自身抗体（即“抑制物”），也可以是非中和的，如加速ADAMTS13清除的抗体。

Bethesda法是检测中和抗体最常见的方法，在一项研究中，使用HemosIL法检测的滴度比FRET-VWF73法高出两倍。对于增强ADAMTS13从循环中清除的非中和抗体，ELISA法是最佳选择。

已在近30%的iTTP患者中使用ELISA描述了循环免疫复合物（CICs），强调了CIC是与iTTP相关的病理生理机制。在首次TTP发作的患者中，39%和27%的患者检测到CICs，与发病2年后复发风险呈正相关。

预分析条件

血液样本应使用0.109 M柠檬酸盐作为抗凝剂，在室温下离心，并尽快将血浆分离到塑料管中。活性测定应避免使用EDTA血浆，因为它会抑制ADAMTS13的活性。由于ADAMTS13存在于血清中，因此理论上可以利用它。然而，由于血小板和白细胞的活化，以及凝血酶和蛋白酶对ADAMTS13的降解，活性结果可能不准确。因此，凝结的样品或含有结块血小板的样品通常不被认为是合适的。

如果不立即进行分析，样品应储存在40°C以下。冷冻样品应在37°C下加热，加热时间不超过10分钟。强烈建议在ADAMTS13活性范围不确定为10至20 IU/dL的TMA患者中重复ADAMTS13测试。

干扰物质

血浆颜色：在FRET测定中，胆红素和血红蛋白会导致ADAMTS13活性水平假低，但在VWF:CB测定和显色法测定中不会。在一些FRET测定中，可以通过对样品进行更高的稀释度来解决这个问题。

游离血红蛋白：它与VWF A2结构域特异性结合，并以这种方式阻止ADAMTS13切割

脂质：在半定量分析中，脂质可能会阻塞装置膜。

EDTA：这会破坏ADAMTS13的四元结构，导致假低/无活性，并捕获钙；如果怀疑EDTA污染，应获取新的样本。

肝素血浆或血清样本只能用于某些测定。

ADAMTS13基因

ADAMTS13基因位于9号染色体（9q34.2）（NC_0000009.12）上，包含29个外显子，跨度约37kb，产生4.7kb的mRNA转录物。负责任的DCV沿着ADAMTS13基因分布。全世界已经报道了200多个DCVs。这些DCVs可以影响蛋白质的合成、分泌、组装或折叠。错义的DCV是最常见的（接近60%），而小的In/Del，接近20%，是无义的，而那些影响剪接位点的是剩余的20%。几乎50%的DCV位于金属蛋白酶和CUB结构域中。

DCV根据其位置表现出不同的行为。那些在关键残基或功能结构域中的DCV将是与缺乏/低ADAMTS13活性相关的金属蛋白酶结构域。高频率单核苷酸变异（SNVs）可能对ADAMTS13的表达产生积极或消极的影响，尤其是在复合杂合表现中。

ADAMTS13的异构体

ADAMTS13 mRNA中由于选择性剪接过程而存在的一些变体也已被描述，这已通过克隆和测序得到证实。正常的ADAMTS13变体被认为是I型异构体（ISF1）。此功能可能会导致几种潜在的变体。还描述了肝外合成：亚型2和3（ISF2，ISF3）在人脐静脉内皮细胞（HUVEC）、血小板、人肿瘤细胞系、乳腺癌细胞系（MDA-MB 231，MCF7）和其他肿瘤细胞系的肾足细胞中均有描述。ADAMTS13的ISF1、ISF2和ISF3在人肝细胞系（Hep3B）和乳腺癌组织中的存在是可预见的，但是，鉴定新的亚型，如IR25，该亚型维持了内含子25的部分结构，ED7–8，主要在乳腺癌症细胞中完全丢失了外显子7和8，这是理解天然形式的ADAMTS13 mRNA在癌症细胞中可能发生的剪接选择性变化的重要发现。这些变化可能对不同类型细胞与细胞外基质的相互作用产生功能性影响。然而，这些异构体的生理意义仍然未知，需要研究。

ADAMTS13–VWF结合

ADAMTS13唯一已知的作用是控制ULVWF多聚体，这些多聚体在内皮细胞和巨核细胞中合成，然后组成性释放到血浆中。在释放之前，VWF储存在内皮细胞的WPB和血小板中的α-颗粒中，可通过分泌途径释放。释放后，ULVWF多聚体形成连接到EC的一连串。众所周知，VWF的粘附性能取决于多聚体的大小和构象，因此ULVWF多聚体在高剪切应力下与血小板相互作用最为活跃，促进血小板在损伤部位的粘附和聚集。ADAMTS13对VWF多聚体大小的调节特别复杂，并且需要两种蛋白质之间的多次相互作用。在未折叠状态下，ADAMTS13调节其富含半胱氨酸的结构域和间隔区结构域上的CUB结构域，以控制暴露的外泌细胞。通过这种方式，ADAMTS13在循环中受到保护，不被可以抑制其功能的抗体识别。由于剪切应力的作用，ADAMTS13获得其未折叠的形式，从而启动其对VWF的D4-CK结构域的识别过程，变得具有变构活性。

TTP之外的ADAMTS13功能

除了在TTP中的作用和作为微血栓形成的调节因子外，ADAMTS13已开始被确定为其他疾病的预后和/或诊断标志物，如与炎症过程、肝损伤、恶性肿瘤转移、败血症和与血管生成相关的不同疾病相关的疾病。迄今为止，ADAMTS13是VWF大小和功能的主要生理调节器，其功能是蛋白水解切割ULVWF多聚体，这些多聚体具有高度的血栓形成性和最活跃的活性，从而防止微血管中的血栓形成，并维持促血小板粘附机制和抗血小板粘附机制之间的平衡。裂解发生在Tyr1605–Met1606。这种ADAMTS13介导的VWF蛋白水解可能发生（1）在内皮细胞分泌VWF期间，（2）在VWF的自由循环期间，以及（3）在内皮损伤部位VWF的展开期间。尽管每个不同位置的蛋白水解可能具有不同的功能，但它们都依赖于剪切力依赖的VWF展开。在体内，剪切应力加速ULVWF多聚体和VWF循环可溶性多聚体的裂解。在体外，可以使用尿素或胍等变性剂来促进可溶性VWF的蛋白水解裂解。

ADAMTS13与妊娠

关于TTP与妊娠之间关系的最早报告之一是在20世纪50年代初被描述的。从那时起，更多的研究描述了这种关系。妊娠可能与免疫和cTTP有关。在先天性病例中，妊娠可能是急性疾病发生的第一诱因，在其他病例中，还会刺激急性危象的复发。报告描述了1/25000至1/20000妊娠中的TTP。

妊娠在生理上与ADAMTS13活性逐渐降低以及血浆FVIII和VWF水平升高有关，尤其是从第12周开始。这些生理变化解释了在妊娠期引发或促进更高比例的年轻女性发生cTTP的易感性。在那些ADAMTS13活性或抗原水平基础降低的女性中，可能会发生发展TTP的显著风险。在登记研究中，孕妇TTP约占病例的5%至10%。尽管在非妊娠妇女中，95%的病例是免疫性病例，但在妊娠期间，cTTP的数量增加，见于24%至66%的病例。与妊娠高血压并发症不同，TTP可以发生在妊娠的任何三个月，尽管它在妊娠晚期和产后更常被诊断，与较高水平的VWF和较低水平的ADAMTS13活性一致。在妊娠期间，建议将血小板计数低于10ⅹ106/L视为严重，需要进一步检查。在这种情况下，应排除血小板减少症的最常见原因，如免疫性血小板减少症、假性血小板减少症和微血管病性溶血性贫血。还应考虑先兆子痫/HELLP的诊断，以及补体介导的TMA和代表最常见和最严重情况的抗磷脂综合征。

ADAMTS13–VWF、炎症和免疫血栓形成

在生理上，响应激动剂刺激，不同的过程开始，如VWF介导的初始血小板粘附、内皮细胞的激活、白细胞（巨噬细胞、中性粒细胞）在感染或损伤部位的粘附和迁移，以及导致细胞因子释放的巨噬细胞、WPB中VWF的释放、活化内皮细胞上的P-选择素暴露。在炎症过程中，VWF自身结合发生，导致VWF激活的血小板结构过度活跃。活化的中性粒细胞释放与VWF的A2结构域结合的α-防御素，竞争性阻断ADAMTS13对VWF的切割。活化的中性粒细胞也会释放髓过氧化物酶，导致次氯酸（HOCl）的合成，从而氧化许多蛋白质上的甲硫氨酸、半胱氨酸和酪氨酸；通过这种方式，ADAMTS13可能对位于其活性中心的Met249进行氧化修饰，随后产生抑制作用。

2011年，描述了剪切应力暴露于VWF-A2结构域中Met1606的氧化作用，导致ADAMTS13无法清除甲硫氨酸亚砜–VWF，对血小板的亲和力增强。

炎症引起的VWF和ADAMTS13的氧化修饰可能是促进血栓前状态的另一种机制。一些研究表明，ADAMTS-13缺乏导致白细胞在静脉上滚动和粘附增加，这一过程取决于VWF的存在。ADAMTS13可以通过切割ULVWF多聚体和血小板-VWF串并控制白细胞-巨噬细胞的激活来调节炎症和血栓形成过程。此外，体外试验和动物模型表明，来自活化血小板的血小板反应蛋白-1结合VWF的A2–A3结构域，并阻止ADAMTS13切割。因此，VWF/ADAMTS13轴在血管炎症和血栓形成中起着关键作用，并与疾病严重程度和器官功能障碍相关。

ADAMTS13与败血症

脓毒症作为一种对感染的全身炎症反应，与凝血系统、内皮细胞的激活、随后ULVWF多聚体的出现以及导致血小板减少、TMA和器官衰竭的血小板聚集有关。ADAMTS13水平低似乎与败血症的严重程度有关，并将导致合成减少、凝血酶或纤溶酶降解、高VWF水平消耗或炎症抑制物的受损的蛋白水解活性。

在一项前瞻性研究中，在体外心肺循环引起全身炎症或严重败血症的患者中发现了获得性低ADAMTS13活性。与存活患者相比，非存活败血症患者的ADAMTS13/VWF:Ag比率和血小板计数较低，这与高白细胞介素-6水平和ULVWF多聚体的存在有关。持续高水平的ULVWF多聚体将是败血症中ADAMTS13水平降低的最重要原因。

ADAMTS13与动脉粥样硬化

在导致动脉粥样硬化和动脉粥样硬化的复杂现象中，血小板、VWF和炎症的作用已经得到了很好的描述。包括肥胖、糖尿病和高血压在内的所有风险因素都会引起炎症性血管反应。这诱导内皮细胞活化，随后VWF水平升高，并增加VWF介导的血小板粘附，主要是在剪切应力下，有利于易发部位的动脉粥样硬化斑块发展。血小板表面α-和致密颗粒含量的释放以及P-选择素的暴露通过募集中性粒细胞和单核细胞来放大这一机制，从而放大这一现象。ADAMTS13的输注被描述为消除VWF–血小板对动脉粥样硬化斑块形成的粘附。

ADAMTS13与血管生成

在生理性血管生成模型中，VWF的损失导致血管紧张素-2（Ang-2）释放增加和血管形成增强，而ADAMTS13的减少导致Ang-2合成减少。使用动物模型，ADAMTS13被鉴定为缺血性中风后新生血管形成和血管修复所需，并且r-ADAMTS13的使用改善了ADAMTS13缺陷小鼠和野生型小鼠的血管形成和功能恢复。这一发现开启了广泛而可能的治疗潜力。

ADAMTS13与肝功能衰竭

严重的肝功能衰竭会导致止血系统的改变，这可能导致血栓形成或出血事件。鉴于ADAMTS13是由肝脏产生的，在酒精性肝病、肝硬化或严重肝损伤的早期病例中，VWF的循环水平非常高，肝窦中有纤维蛋白和VWF沉积。有报道称，肝硬化患者的ADAMTS13减少，随着其严重程度的增加而恶化。补充重组ADAMTS13可改善肝功能障碍。

关节炎动物模型中的ADAMTS13

类风湿性关节炎与内皮功能障碍和血栓形成事件有关，这些事件与滑膜组织中的VWF和中性粒细胞外陷阱有关。在动物模型中，ADAMTS13-/-小鼠患上了关节炎，用重组ADAMTS13治疗减少了这一事件，显示出对关节的保护作用。

重组ADAMTS13在不同临床情况下的输注

重组野生型ADAMTS13（WT-ADAMTS13）改善中风预后并抑制实验性动脉血栓形成。

WT-ADAMTS13具有由间隔结构域和CUB结构域之间的自抑制相互作用给出的折叠构象，导致较低的蛋白水解活性，而不影响其对VWF的特异性。然而，WT-AADAMTS13仅在超生理浓度下有效，因为它需要VWF依赖性激活，限制了其在急性缺血性中风治疗中的应用。相反，变体功能获得（GoF）ADAMTS13具有预活化构象。这样，它在体外溶解血小板聚集体的能力增加了，但其蛋白水解活性似乎不足。一种名为caADAMTS13的含有Ala1144Val取代的新ADAMTS13变体具有组成型活性，在野生型小鼠缺血性中风模型中，其在亚生理浓度（<5 nM）下的有效性优于WT-ADAMTS13和GoF。评估rADAMTS13对重度cTTP患者的安全性和疗效的第3阶段研究正在进行中（rADAMST13；TAK-755；武田开发中心美洲公司，马萨诸塞州列克星敦市[NCT03393975]）。

ADAMTS13和新冠肺炎

据报道，新冠肺炎（2019年冠状病毒病）患者的VWF:Ag和VWF活性水平升高，可达到200 IU/dL以上，数值越高，病情越严重，也与最差（非存活）预后相关。另一方面，据报道，重症患者的VVFpp/VWF:Ag比值降低，表明VWF清除率和EC激活率降低。

综上所述，新冠肺炎患者的VWF/ADAMTS13比例失衡可能会导致多器官衰竭，其模式与TMA相似。

妊娠与新冠肺炎

最近报道了一组诊断为新冠肺炎的孕妇的产科结局。这些研究人员发现，早产的比例高于预期，这可能是由于VWF/ADAMTS13比例失衡。

新冠肺炎疫苗接种后获得TTP

接种新冠肺炎疫苗对战胜疫情、预防新感染和/或新冠肺炎致命病例至关重要。已开发出不同类型的疫苗：灭活或弱毒病毒疫苗、病毒载体疫苗、mRNA和DNA疫苗以及基于蛋白质的疫苗，这些疫苗使用模拟新冠肺炎病毒的无害蛋白质片段。在新冠肺炎大流行的框架内，已有多篇与疫苗接种相关的aTTP报告，其中大多数与BNT 162b2 mRNA（辉瑞）有关，第一次给药后5天至2周，第二次给药8天和3周后出现4例。在ChAdOx1 nCOV-19疫苗（阿斯利康-Oxford）接种后也出现了一些aTTP病例。

ADAMTS13和VWF在癌症中的作用

癌症转移中存在的内皮功能障碍和炎症状态导致内皮细胞VWF分泌增加。这种情况导致von Willebrand VWF分泌和ADAMTS13之间的失衡。VWF的几种潜在受体，包括糖蛋白Ib和整合素αIIbβ3和αVβ3，已在肿瘤细胞表面被鉴定，随后GPIb–VWF附着，有利于VWF与肿瘤细胞之间的直接相互作用。另一方面，肿瘤细胞与血小板和血管壁相互作用，从循环中渗出，还可以诱导内皮细胞释放VWF，并局部抑制ADAMTS13的蛋白水解活性和蛋白表达。此外，VWF有利于肿瘤细胞与内皮和血小板的粘附，使肿瘤细胞迁移，从而促进转移。因此，VWF是一种潜在的候选因子，可以介导血小板与肿瘤细胞之间的相互作用。这可以解释去氨加压素在乳腺癌症治疗中的辅助作用。

VWF/ADAMTS13失衡导致血小板粘附肿瘤细胞和纤维蛋白沉积，并与不同类型癌症患者的静脉血栓形成有关，包括血液恶性肿瘤。VWF和ADAMTS13均参与血液和非血液肿瘤的病理生理学和疾病进展。因此，在这些条件下控制VWF-ADAMTS13轴增加的方法可能需要。

ADAMTS13与心脏病

心血管疾病是全球发病率和死亡率的主要原因之一，尤其是老年人。尽管在预防和控制方面取得了重大进展，但对心血管疾病的病理生理学仍知之甚少，尽管内皮功能障碍已被证明与更高的心力衰竭率有关。这种情况导致内皮细胞释放VWF。ADAMTS13降低和VWF水平升高已被证明是心肌梗死的促成因素，包括易与血小板GPIb结合的ULVWF多聚体，导致血栓前状态。

此外，ADAMTS-13活性和抗原与缺血性心脏病呈负相关。ADAMTS13水平低的个体患心血管疾病的风险比正常水平的个体高两倍。这种关系在冠心病患者亚组中最强。ADAMTS13的基因变异并不起重要作用。与中风、短暂性脑缺血发作和外周动脉疾病相比，这种关系在冠心病中更强。总之，高VWF和低ADAMTS13水平参与了心脏病和心力衰竭的发病机制，并被描述为这些患者临床事件的预测因素。

结论和未来展望

鉴于VWF作为血管生成、炎症和癌症转移的介质所述的特性，ADAMTS13对其的调节至关重要。通过这种方式，ADAMTS13可以调节VWF水平和活性；下调炎症和血管生成；并在体外溶解血小板聚集体，具有抗血栓作用。实验室测试的改进和ADAMTS13基因新型DCV的描述有助于更好、更快地诊断危重症患者。rhADAMTS13开发的进展提供了一个令人鼓舞的场景。rhADAMTS13的治疗应用将提供一种潜在的方法，不仅针对cTTP患者，还针对许多其他上述疾病的患者。

Semin Thromb Hemost 2023;49:284–294.