选择性DOP激动剂KNT-127，同时具有抗应激及抗抑郁作用

日本东京理科大学于2023年5月8日宣布，通过使用抑郁症的有效模型的代理社会的败北紧张状态（cVSDS）模型鼠标进行了一连串的实验，选择性的阿片δ受体（DOP）激动剂KNT-127同时显示抗抑郁和抗应激作用。该研究由该大学药学部药学科的斋藤显宜教授、山田大辅讲师、研究生院药学研究科的吉冈寿伦（博士课程1年级）、先进工学部生命系统工学科的濑木（西田）惠里教授、筑波大学国际综合睡眠医学科学研究机构的长濑博名誉教授等研究小组进行。研究成果在线刊登在《Neuropharmacology》上。

现代的抑郁症患者人数在全世界达到约3亿人，成为世界最常见的精神疾病之一。在抑郁症中，视床下部-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴、成体海马的神经新生、神经炎症一直被认为是病态生理因子的关键，但关于详细的作用机制仍有很多未阐明的部分。另一方面，作为新抗抑郁药的靶点的DOP，期待副作用少的迅速的作用。研究小组发现，与以前相比，选择性DOP激动剂KNT-127比现有药物对DOP具有更高的选择性和活性，并且副作用的风险较小，根据其成果致力于作为新型抑郁症治疗药物的临床开发。但是，关于KNT-127在脑内的功能性机制，几乎没有明确。

另外，从过去的研究可知，在cVSDS小鼠的社会相互作用测试（SIT）中发现的社会回避行为比压力期间之后1个月后显著增加。但是，关于那个详细的机构还不知道。研究小组过去曾报道cVSDS在应激期间降低海马齿状回中新生神经的存活率。从其见解来看，从压力期到社会回避行为恶化的1个月的时间延迟是海马神经新生异常的主要原因。

10天应激后给予KNT-127，不影响新生神经细胞的生存发挥抗抑郁样作用

基于以上背景，研究小组以作为抑郁症的模型使用妥当性高的cVSDS模型小鼠，反复给予选择性DOP激动剂KNT-127时的影响、KNT-127的治疗·预防效果、作用机理的阐明为目的进行了研究。

参考先前的研究，制作了cVSDS模型小鼠，并用于实验。首先，确认了KNT-127的反复给药对小鼠海马齿状回神经新生的影响。关于给予小鼠的BrdU的摄取细胞数，氟西汀（现有的抗抑郁剂）增加，而KNT-127未发现变化。这表明KNT-127与传统抗抑郁剂不同，不会影响海马的神经新生。

接着，调查了在10天的应激期结束后反复给药KNT-127时的影响。当给药KNT-127 28天（3mg/kg/日）时，发现在SIT的相互作用区的停留时间增加，血浆皮质类固醇值增加。结果表明，KNT-127发挥抗抑郁作用，而不影响新生神经细胞的存活率。

在应激期给药时，抗应激作用和抑制新生神经细胞死亡的效果

并且，调查了在10天的应激期间反复给药KNT-127时的影响。在各应激期的30分钟前给药KNT-127（3mg/kg/日），发现4周后SIT中社会相互作用的比例增加，抑制血浆皮质醇浓度的上升。另外，KNT-127还显示出抑制了伴随cVSDS的海马齿状回中新生神经细胞的生存率的降低。这些结果表明，KNT-127具有抗应激作用，同时具有抑制精神应激引起的过度新生神经细胞死亡的效果。

确认海马齿状回的抗炎症作用

最后，评估KNT-127是否影响cVSDS小鼠的神经炎症。在cVSDS小鼠的海马齿状回中，总微孔胶质数（Iba-1阳性细胞）和活化微孔胶质数（CD11b阳性细胞）增加，由此可知cVSDS小鼠引起神经炎症。在此，KNT-127的应激期中给药和应激期结束后给药两者的微缩胶质减少，因此在海马齿状回中显示出抗炎作用。

研究小组说：“本研究表明，DOP激动剂可能具有与现有药物完全不同的作用机制。因此，如果临床开发成功，今后抑郁症治疗策略的选择有望增加。另外，由于其除了抗抑郁样作用之外，还具有抗应激作用，因此也为抑郁症患者在治疗期间减轻应激提供了很大的帮助。”

打赏