重度抑郁症的发病与遗传有关系吗？

精神病基因解码基因检测导读：

《重度抑郁症的致病基因及其基因解码基因检测》的目的是分析在遗传关联研究中发现了哪些候选基因及其与重度抑郁症 (MDD) 的关联，从而更全面更准确地通过不同的基因检测方法为受检人提供重度抑郁的风险基因检测和致病基因鉴定基因检测。在这一基因解码过程中，重度抑郁基因学研究人员 PUBMED 中搜索了 2012 年 7 月 1 日至 2019 年 3 月 31 日期间发表的重度抑郁症的基因信息学研究，使用的关键词组合为：“重度抑郁症”或“重度抑郁症”和“候选基因”、“重度抑郁症”或“重度抑郁症” ”和“多态性”。综合侧重于评估偏倚的可能性和调查可能解释研究结果差异的因素。对研究结果进行综合分析后选择的基因列表进行功能富集分析和基因本体术语富集分析。通过这一同行评议研究，141 项研究被纳入以重度抑郁症 (MDD) 为重点的基因关联研究的定性审查中。86 项研究中共找到了85 个基因的172 个 SNP 的与疾病的发生存在着显著相关性 ( p < 0.05)。至少有两项研究证实了 13 个 SNP与重度抑郁症的关联性。至少一项研究在之前和本次系统分析中证实了 18 个遗传多态性关联。大多数研究 (68.79 %) 没有使用或描述基因解码所需要的功能分析，这可能对其结果的显着性产生影响。近三分之一的研究（N = 54）是在中国汉族人群中进行的。通过重度抑郁症的致病基因突变序列的研究，现有的的关于基因与抑郁症之间联系的数据仍然不足。尽管获得了遗传关联，但大多数研究缺乏统计功效分析，研究样本较小，并且大多数基因多态性仅在一项研究中得到证实。需要对更大的研究样本进行进一步的基因研究，以确定这种关系是随机的还是因果关系。通过这一分析，佳学基因总结了已发现的与重度抑郁症有关联性的基因序列变化，重点放在结果得到证实的关联性。佳学基因发现，已报道的大多数基因多态性仅被确认一次，因此需要进一步研究来复制这些遗传关联。此外，大多数研究包括少量可能指示假阳性的重度抑郁症 (MDD) 病例。考虑到多态性位点和与重度抑郁症 (MDD) 的关联也很大程度上取决于人际差异，对基因相互作用途径的广泛研究可以为重度抑郁症 (MDD) 的复杂性提供更多答案。

1、重度抑郁症的致病基因鉴定基因解码研究简介

重度抑郁症 (MDD) 是一种常见的精神疾病，伴有高发病率和死亡率。重度抑郁症 (MDD)在现实生活中会导致严重的心理、身体和社会障碍 。它可能导患者在工作、学校和家庭中遭受巨大痛苦并且使生活自理能力不佳。根据世界卫生组织 (WHO) 的数据，在全球范围内，估计有超过 2.64 亿人患有抑郁症 。抑郁症被世卫组织列为全球残疾的最大单一因素（2015 年所有残疾生活年 (YLD) 的 7.5%）。随着人口增长和老龄化，许多抑郁症病例使医疗保健系统超载，从而产生了资源优化的需要，明确需要确定可用于选择具有较高发展成为重度抑郁症 (MDD)的疾病风险的个体的预后指标，以帮助临床实践中的患者管理。使用基因分析识别风险变异，从而增加我们对重度抑郁症 (MDD) 如何产生的理解，可能会导致改进预防和开发新的更有效的疗法 。

尽管有关抑郁症的流行病学和症状的信息已得到充分记录，但目前对重度抑郁症 (MDD) 的病因学和病理生理学的理解仍处于初级阶段 。众所周知，抑郁症是社会、心理和生物因素复杂相互作用的结果 。正如家庭、双胞胎和收养研究表明的那样，遗传因素在很大程度上促成了重度抑郁症 (MDD) 。例如，对双胞胎研究数据的荟萃分析显示，抑郁症的遗传率为 37%，而来自家庭研究的数据显示，抑郁症患者的一级后代患抑郁症的风险增加了两到三倍。重度抑郁症 (MDD) 是一种遗传复杂的疾病。只有少数基因被证明与重度抑郁症 (MDD) 发展风险相关 。

关于重度抑郁症 (MDD) 遗传学的研究结果是庞大而复杂的。研究人员承担了使用不同分子方法确定重度抑郁症 (MDD) 基因原因的任务，包括连锁和全基因组关联 (GWA) 研究。最近对 135,458 例重度抑郁症 (MDD) 病例和 344,901 例对照进行的 GWA 荟萃分析确定了 44 个独立且重要的重度抑郁症 (MDD) 风险位点 。最近的研究 确定了重度抑郁症 (MDD) 候选基因，并在多个大样本中进行了多态性和基因水平的关联研究，没有发现支持重度抑郁症的候选基因或候选基因相互作用假设。2012 年对连锁研究进行了全面的系统评价，其中作者表示探索研究的结果在任何候选基因荟萃分析中都缺乏重要发现 。

因此，抑郁症致病基因基因鉴定的研究目的是分析在遗传关联研究中研究了哪些候选基因，并确定它们与重度抑郁症 (MDD) 的关联。为了更新我们对连锁研究最新发现的了解，本研究所采用的研究数据来自于2012 年 7 月至 2019 年 3 月期间有关重度抑郁症 (MDD) 候选基因的研究数据。

2、重度抑郁症的致病基因及其基因解码基因检测的研究材料和方法

重度抑郁症的致病基因及其基因解码基因检测研究数据的选择

重度抑郁症的致病基因及其基因解码基因检测使用候选基因方法对 2012 年 7 月 1 日至 2019 年 3 月 31 日期间发表的研究进行了系统的文献检索，以更新重度抑郁症 (MDD) 的遗传病例-对照连锁研究；结束检索日期为 2019 年 3 月 23 日 （e PUB 出版物）通过 PUBMED 使用 MEDLINE。重度抑郁症的致病基因及其基因解码基因检测首先在 MEDLINE (OVID) 中开发了搜索策略，然后在 PubMed 中进行了调整。两名研究人员在 PubMed 中独立地对 2019 年 9 月至 2020 年 2 月期间的相关文章进行了文献检索。检索策略包括使用以下相关关键词组合的 2012 年 7 月至 2019 年 3 月发表的文章：“重度抑郁症”或“重度抑郁症”和“候选基因”、“重度抑郁症”或“重度抑郁症”和“多态性”。重度抑郁症的致病基因及其基因解码基因检测按基因解码的质理标准筛选了标题、摘要和全文，任何差异均由协商一致或由第三位审阅者解决。重度抑郁症的致病基因及其基因解码基因检测交叉检查数据以确保一致性。入选的质量标准如下：(i) 患者的初步诊断为重度抑郁症；(ii) 该研究检查了候选基因 (SNP) 与重度抑郁症 (MDD) 之间的关联；(iii) 该研究是病例对照研究；(iv) 该研究以英文发表。排除标准：(i) 非人类研究；(ii) 非遗传研究；(iii) 病例对照研究设计除外；(iv) 另一种遗传方法而不是使用的候选基因关联分析；(v) 入组患者没有初步诊断为重度抑郁症或有精神疾病；(vi) 专注于重度抑郁症 (MDD) 治疗的研究；(vii) 报告的分析数据不足的文章（仅提供摘要）。

数据综合

使用每个纳入研究的提取数据和主要发现进行了描述性和表格综合。一个由三名成员组成的小组提取了数据。数据包括：(1) 作者信息，(2) 发表年份，(3) 每项研究的背景信息（采用的基因分型方法、统计模型和统计检测能力），(4) 研究参与者的特征（表型定义和地理特征），（5）候选基因的特征（类型，基因座和功能作用的证据），（6）结果测量（原始p- 基因型和/或等位基因频率的值和比值比 (OR)，以及如果研究对多重检验、Hardy–Weinberg 平衡 (HWE) 检验应用校正后的校正结果）。“评估病例对照研究中偏倚风险的工具”，这是 CLARITY 小组推荐的，用于评估所有符合条件的研究的质量。基于该工具，每项研究都在五个维度（暴露评估、结果发展、病例和对照受试者选择、组可比性）进行评估，并被指定为三个类别之一：低、高和高偏倚，将研究对象分层研究分为低、高或高偏倚风险的研究。低偏倚风险示例：对所有可能的预后变量进行综合匹配或调整；来自具有预后数据提取准确性文档的数据库。偏倚风险较高的示例：匹配或调整最合理的预后变量；预后信息提取质量不确定的数据库。高偏倚风险示例：来自数据库的预后信息，没有可用的预后变量提取质量文件；对少数看似合理的预后变量进行匹配或调整，或者根本不进行匹配或调整。组间无差异或差异无统计学意义的陈述不足以建立可比性。

如果无法提取足够的信息并且无法评估偏倚，则这些研究被认为具有不明确的偏倚风险。综合侧重于描述效果的方向和一致性，评估偏倚的可能性，以及调查可能解释研究结果差异的因素。

基因功能富集分析

对于研究数据综合后的基因列表，使用基于WEB的基因功能分类工具（DAVID Bioinformatics Recourses 6.8）进行功能富集分析。使用中等分类严格性进行基因本体论 (GO) 术语富集分析，并使用 Benjamini–Hochberg (BH) 程序通过错误发现率 (FDR) 分析调整显着性值。GO 术语被分配到三个类别之一，生物过程 (BP)、分子功能 (MF) 和细胞成分 (CC) 术语，并且仅在具有统计学意义 ( p < 0.05)时才包含在进一步分析中。

3、重度抑郁症的致病基因及其基因解码基因检测的研究结果

重度抑郁症的致病基因及其基因解码基因检测的研究研究数据概况

PubMed 上的第一个搜索策略使用以下关键字：“major depression” OR “major depressive disorder” AND “polymorphism”，共确定了 1232 项研究，第二个搜索策略使用以下关键字：“major depression” OR “major depression”抑郁症”和“候选基因”，确定了 305 项研究，其中 141 项是重复的。在去除重复项和 1255 个不符合纳入标准的匹配项后，141 项研究最终被纳入以重度抑郁症 (MDD) 为重点的基因关联研究的定性审查中。

重度抑郁症的致病基因及其基因解码基因检测的研究摘要

重度抑郁症的致病基因及其基因解码基因检测的研究对 2012 年 7 月至 2019 年 3 月报告的重度抑郁症 (MDD) 研究候选基因进行了叙述性总结。符合基因解码质量标准文章探索了175 个基因中 595 个多态性的关联。87 篇文章报告了名义上的显着关联 ( p < 0.05)。这 87 篇文章报告了 85 个候选基因中 172 个多态性的显着结果。在其中 25 个基因中，一项或多项研究发现了多个 SNP 关联。至少有两项研究证实了 13 个 SNP 关联。其他 SNP 关联仅通过一项研究得到证实，其中 20 项研究得出了相互矛盾的结果。两项研究提供了荟萃分析的结果，其中两个 SNP 显示出显着性。四项研究仅在按性别对人口进行分层后才发现显着关联：在女性亚组中、在男性亚组中 ；一项研究仅招募了女性参与者 ；一项研究在 37 岁或以上的特定年龄组参与者中显示了显着结果 。

重度抑郁症的致病基因及其基因解码基因检测观察到 31% 的研究报告使用定量聚合酶链反应 (qPCR)；在 15% 或更少的符合条件的研究中使用了其他方法。141 项研究中的 80 项 (57%) 应用了一种方法来校正测试多个基因变异。在对 35 项研究中的多重测试进行校正后，关联仍然显着。大多数研究结果（141 篇中的 122 篇）报告了检查 HWE 以研究多态性。根据作者的说法，结果表明，在大多数研究人群中，病例组和对照组都在HWE中，在其中一些研究中，不符合HWE的SNP 免于进一步分析。符合条件的研究中有 54 项在中国进行，波兰 13 项，韩国 11 项，日本 5 项，美国、西班牙、德国、意大利、丹麦和土耳其 4 项，荷兰 3 项，澳大利亚和马来西亚 2 项、台湾、伊朗、斯洛伐克、匈牙利和英国，以及欧洲、亚洲或南美洲其他 17 个国家中的 1 个。

十项 (7%) 研究被评估为高偏倚风险组；35 (25%) 有较高的偏倚风险；61 (43%) 人的偏倚风险较低；35 项 (25%) 研究无法得到充分评估，并被认为存在不明确的偏倚风险。

值得一提的是，141 项研究中有 97 项 (69%) 没有使用或描述功效分析，正如某些作者在其文章中所讨论的那样，功效分析可能会影响其结果的显着性。

结果与先前关于候选基因与重度抑郁症 (MDD) 之间关联的系统分析的比较

之前关于重度抑郁症 (MDD) 连锁研究的全面系统评价发表于 2012 年 。在将先前分析的研究结果与重度抑郁症的致病基因及其基因解码基因检测审查的选定的研究数据进行比较后，至少一项研究在这两个审查中仅确认了 18 个遗传多态性关联。大多数最近的研究分析了其他 SNP。两个综合研究都包括了不同样本量的研究；然而，重要的是要注意大多数人缺乏有效性分析。之前的研究还进行了一项样本量相当大的复制性分析。他们发现 12 个基因中的 13 个 SNP 在整个样本中显示出与重度抑郁症 (MDD) 显着相关。这些 SNP 中的两个（rs1360780 和 rs2522833）经过进一步测试，并在重度抑郁症的致病基因及其基因解码基因检测分析的两项研究中证实了显着关联。

基因功能富集分析结果

为了探索与 BP、MF 和 CC 以及分子途径中的MDD（ n = 85）相关的基因的生物学知识，重度抑郁症的致病基因及其基因解码基因检测使用了 GO 和 KEGG 富集。GO 的功能注释是成功的，确定了 73 个 GO 生物过程，82 个 GO 分子功能和 83 个 GO 细胞成分术语。此外，还进行了 KEGG 通路富集，重度抑郁症的致病基因及其基因解码基因检测确定这些重度抑郁症 (MDD) 相关基因中有 16 个主要参与神经活性配体-受体相互作用 (KO04080)——这可能是重度抑郁症 (MDD) 期间非常重要的分化大脑活动的指示。

来自 GO 的显着 MF 分析表明，重度抑郁症 (MDD)相关基因主要作为酶结合 (GO:0019899)（n = 11，例如，AKT、CREB1、CAT、SORT1、TGFB1、YWHAE），作为受体（例如，谷氨酸受体(GRM) 家族或受体亚基 (GO:0008066, GO:0004970, GO:0001642) ( GRIA , GRIN , GRIK ) 或参与运输 (GO:0022857)，例如SLC6A家族。大多数已确定的重要生理学过程与化学突触传递相关（n= 17，去：0007268）。此外，与 CC 显着相关的基因在属性术语 (GO:0005887, GO:0042734, GO:0045211, GO:0016021) 中带有关键词“膜”（更多信息见补充信息，B节）。

4、关于重度抑郁致病基因的专家共识

大多数重度抑郁症致病基因的基因特征

在重度抑郁症的致病基因及其基因解码基因检测中，基因解码研究人员分析了 141 个进行候选基因关联研究以确定重度抑郁症 (MDD) 相关 SNP 的研究数据。通过深入的原始数据分析，重度抑郁症的致病基因及其基因解码基因检测对最突出的基因进行了分析，以进一步揭示可能与重度抑郁症 (MDD) 相关的候选基因。重度抑郁症的致病基因及其基因解码基因检测检测了 85 个候选基因中的 172 个显着多态性。基因解码研究人员发现了前 23 个具有成功分配的分子功能和生物学过程的基因，在 GO 术语中，这些基因可能与重度抑郁症等脑部疾病有关。深入分析表明，重度抑郁症 (MDD)最关键的基因可能是GRIA、GRIN和GRIK家族基因以及更广为人知的SLC6A家庭成员。然而，重要的是要强调与所有这些候选基因的关联主要是在单一研究中发现的，因此复制研究对于确定这些结果的重要性至关重要。

参与谷氨酸能途径的基因

来自重度抑郁症 (MDD) 相关基因的基因功能分析表明，来自该研究样本的大多数基因都参与信号传递，尤其是谷氨酸神经传递。谷氨酸受体基因如GRIA2（谷氨酸离子型受体 AMPA 型亚基 2）、GRIN2A（谷氨酸离子型受体 NMDA 型亚基 2A）、GRIK1和GRIK4（谷氨酸离子型受体红藻氨酸亚基 1 和 4）是配体激活的离子通道，它允许离子在激活时流向神经元。代谢型谷氨酸受体 (mGluR) 基因，即GRM3、GRM4和GRM7（谷氨酸代谢受体 3、4 和 7）是 G 蛋白偶联受体，可通过细胞外信号分子激活细胞 。重度抑郁症的致病基因及其基因解码基因检测研究的几位资深研究人员分析并发现了参与谷氨酸能途径的候选基因之间的关联；然而，在一些样本量可能太小的研究中有效性分析使我们无法将这些研究结果给与更为可信的类别归类。

通过调节钙通道活性参与神经传递的基因

在重度抑郁症的致病基因及其基因解码基因检测研究中研究的其他基因编码通过调节钙通道活性参与神经传递的蛋白质，例如NPY（神经肽 Y）和NPY2R（神经肽 Y 受体 Y2），而其他基因——SLC6A2、SLC6A3和SLC6A4（溶质载体家族 6 成员 2、3 和 4) 负责单胺跨膜转运蛋白活性。根据最近的基因解码数据，NPY 与重度抑郁症 (MDD) 的治疗耐药性相关。佳学基因解码研究人员分析的一项研究调查并发现了一些 NPY 多态性与疾病风险呈现正相关；它也有相当大的研究样本量；但是，未执行或描述可靠性分析分析。先前已报道NPY 受体基因NPY2R参与神经退行性疾病，例如亨廷顿舞蹈症 。重度抑郁症的致病基因及其基因解码基因检测的分析中只有一项研究调查了该基因 。尽管确定了统计上的正关联，但由于样本量小，它可能缺乏统计意义。

在钙通道调节剂中，SLC6A4是研究最广泛的基因之一。它负责血清素的运输。该基因的长 (L)和短( S) 等位基因的重复多态性可能与抑郁症和对治疗的反应有关。在最近的一份报告中，该基因家族的家族成员 2 和 3 也被确定为重度抑郁症 (MDD) 候选基因 。重度抑郁症的致病基因及其基因解码基因检测的研究数据中也包含了研究进一步调查了重度抑郁症 (MDD) 与SLC6A2、SLC6A3和SLC6A4等基因多态性之间的关联。然而，这些研究的结果是相互矛盾的。例如，一些针对不同样本的研究显示SLC6A4多态性呈正相关，而其他研究则未证实此类发现。SLC6A2 的多态性也有同样的趋势，这可能表明存在假阳性结果的可能性。至于 SLC6A3，1 项研究发现中等参与者样本中的多态性存在显着关联 。

参与细胞凋亡的基因

一些被基因解码鉴定为具有酶结合或生长因子活性的基因也归因于细胞凋亡的生物学过程。具体而言，AKT1（AKT 丝氨酸/苏氨酸激酶 1）、SORT1（分拣蛋白 1）、YWHAE（酪氨酸 3-单加氧酶/色氨酸 5-单加氧酶激活蛋白 epsilon）、GDNF（神经胶质细胞衍生的神经营养因子）、NRG1（神经调节蛋白 1）和VEGFA（血管内皮生长因子 A）。细胞凋亡可被视为与重度抑郁症 (MDD) 病理生理学相关的主要代谢途径之一 。细胞凋亡抑制因子，包括 AKT1、GDNF、VEGFA 和 NRG1，以前与重度抑郁症 (MDD) 相关。AKT1 基因多态性与重度抑郁症 (MDD) 严重程度相关 。另一种细胞凋亡阻滞剂是 GDNF，它促进各种细胞群的分化、维持和活力，从而促进神经系统中神经元的存活 。特别重要的是要提到 GDNF 与大脑神经递质的相互作用——特别是前面提到的 AMPA 受体，这种相互作用在抑郁症的发病机制中可能很重要 。VEGFA 在神经系统中的作用与 GDNF 非常相似。

某些条件下的生长因子通过增加神经祖细胞的增殖和减少细胞凋亡而参与神经元存活，VEGFA 的多态性变异可能解释了对治疗反应的变异性。同时，NRG1——一个细胞外生长因子家族负责神经元的成熟和迁移，这些神经元通过与神经细胞表面的酪氨酸激酶受体相互作用同时阻止细胞死亡 。在之前的一项研究中，NRG1 的多态性变体与双相情感障碍的易感性相关 。另一方面，由位于染色体 1p13.3 上的 SORT1 基因编码的细胞凋亡诱导剂 sortilin 也与其他神经营养因子相关，例如 VEGFA。最后，在其他神经障碍中——例如，自杀行为和精神分裂症，编码 eta 多肽 14-3-3ε 单倍型 (rs1532976) 的细胞凋亡刺激因子 YWHAE 表明更明显的自杀行为或疾病发生的风险 。

重度抑郁症的致病基因及其基因解码基因检测还在研究中分析了所讨论基因的多态性。NRG1 的研究得出了相互矛盾的结果，该研究的样本量较大，发现正相关。YWHAE 还在一项具有显着统计能力的大型研究 中进行了调查，并发现了正相关。调查 VEGFA 、GDNF、AKT的其他研究和 SORT  缺乏统计能力，因此可能需要对更大样本进行复制研究，以确定这些基因是否对重度抑郁症 (MDD) 的发展有任何实质性影响。

在重度抑郁症 (MDD) 中精确定位 SNP 非常困难的原因有很多。重度抑郁症 (MDD)可能是一种受许多遗传变异影响的多基因疾病，就像其他经过充分研究的神经疾病，如精神分裂症 。考虑到这一点，许多与重度抑郁症 (MDD) 相关的基因可能与 Border 等人先前提到的疾病的因果关系无关，但可能参与互连基因效应通路和治疗耐药性。人际差异在重度抑郁症 (MDD) 中确定的多种遗传关联中也起着重要作用。考虑到这一点，对基因相互作用途径的广泛研究可以为重度抑郁症 (MDD) 的复杂性提供更多答案。

有趣的是，在 2012 年的系统评价之后，只有少数多态性得到进一步研究，获得支持它们的证据的更少。这可能表明调查人员大多选择新领域的趋势。也有可能将候选基因的研究作为一种选择方法，在发现重度抑郁症 (MDD) 的遗传生物标志物方面可能并不那么有前途，正如最近对候选基因进行的一项大型复制研究所表明的那样 。

2019-2021 年的最新研究主要集中在 MTHFR  和 BDNF 等基因上。重度抑郁症的致病基因及其基因解码基因检测研究数据评测显示了 5HTTLPR 遗传变异与重度抑郁症 (MDD) 的几个方面之间的关联。这些发现表明，与重度抑郁症的致病基因及其基因解码基因检测的研究一样，用于进一步研究的遗传生物标志物选择趋势始终相似。

我们发现超过三分之二的候选基因在汉族人群中进行了研究，而在西欧血统或墨西哥裔美国人人群中的研究较少。相比之下，之前的系统评价分析了 2007 年 9 月和 2012 年 6 月的研究 ，主要是西欧人群。这可能会影响结果的概括。研究表明，由于自然选择，对复杂疾病（如情感障碍）的易感性的遗传异质性加剧。此外，在不同种族人群中检测这些疾病的遗传标记也存在不一致性。

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