看到这条新闻，不觉已经十一年了

2023-05-25 15:00 柏思荟

CAR-T疗法已给许多身临绝境的患者带来了益处。作为一种全新的疗法，CAR-T仍有非常多的潜力可以挖掘，比如借助合成生物学和基因编辑，我们可以对CAR进行更加有效的设计。

PREFACE

前言

细胞与基因治疗创造了生命的奇迹，再次看到这则新闻，恍然已经过去了十一年。

2023年5月10日，Emily Whitehead迎来了她无癌生存十一周年的纪念日，和过去的十年一样，Emily在社交平台上晒出了她的纪念照。

Emily战胜癌症十一周年（来源：Emily个人社交账号）

2010年5月，5岁的美国女孩Emily被诊断为急性淋巴母细胞性白血病（ALL，儿童最常见的肿瘤），在接受2年间歇性化疗及系列治疗后，病情未得到实质性改善，到了无药可救的阶段。

2014年4月，Emily接受了CAR-T疗法，6月，Emily战胜了ALL，正式出院。

Emily的故事为无数面临绝境的患者带去了希望，CAR-T疗法逐渐进入大众视野。

2017年8月，FDA正式批准治愈Emily的CAR-T疗法Kymriah上市，用于治疗难治或至少接受二线方案治疗后复发的B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。

国内第一个接受CAR-T治疗的患者是上海的陈女士。据《健康时报》的报道，在接受CAR-T治疗两个月后，症状完全缓解，陈女士于2021年8月26日，正式出院。

01、全球8款CAR-T疗法上市

2023 Q1增长明显

CD19、CD20、CD23、BCMA、ROR1、CD30等都是CAR-T疗法的热门靶点，目前获批上市的8款CAR-T疗法集中在CD19和BCMA两个靶点上，且CD19为主，该靶点的6款CAR-T疗法2022总销售额达21.98亿美元（不含复星凯特引进的弈凯达在国内的销售额），两款BCMA靶点的CAR-T疗法2022总销售额为5.22亿美元。

根据各企业已经披露的2023 Q1财报，诺华的Kymirha表现不济；吉利德的两款CD19 CAR-T疗法销售额放量增长，表现非常亮眼；BMS的Breyanzi销售也有所增长；强生的Carvykti销售超出预期。

bioSeedin整理自各大公司财报

Kymirha

Kymirha为全球第一款上市的CAR-T疗法，2022年销售额为5.36亿美元，同比下降9%，且已呈现加速下降趋势，根据诺华公布的2023 Q1财报，Kymirha并未出现在销售额TOP20表格中，销售额第20位的药物2023 Q1卖出了1.47亿美元，以此推断Kymirha2023 Q1销售额低于1.47亿美元。作为最老牌的CAR-T疗法，Kymirha目前已经获批三个适应症。

来源，诺华2023 Q1财报

Yescarta/Tecartus

Yescarta是目前CAR-T疗法里的巨星，2020年的销售额反超Kymriah，2022年销售额更是超过10亿美元，达到11.6亿美元，2023 Q1更是迅速放量增长，同比增长70%，达到3.59亿美元；Tecartus是吉利德另一款靶点CD19的CAR-T疗法，虽体量不及Yescarta，但在2023 Q1也是秀了一把肌肉，销售额同比增长40%，来到了0.89亿美元。

Breyanzi

BMS的Breyanzi在前面三款疗法面前，显得比较弱势。2023 Q1的销售额为0.58亿美元，增长缓慢，但Breyanzi在适应症上的拓展，有望增加销量。

BMS近日宣布，EC已批准Breyanzi用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、高级B细胞淋巴瘤，原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）3B级患者。另外，该产品还在两项临床试验中达到主要终点。

Abecma

Abecma是全球获批的第一个靶向BCMA CAR-T疗法，用于治疗复发性/难治性/多发性骨髓瘤成人患者。2022年为Abecma获批后第一个销售整年，销售额达到3.88亿美元，2023 Q1也是快速增长，销售额达到1.18亿美元，2023年有望超越Kymirha。

弈凯达

弈凯达是国内第一个获批上市的CAR-T疗法，由复星医药从Kite引进Yescarta在中国进行技术转移，并获授权在我国进行本地化生产的靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品。复星凯特为复星医药和Kite的合营企业。

在复兴凯特的公开资料中未找到销售额相关资料，复星医药在2022年年报和2023 Q1财报中也未对Abecma的销售额进行披露。不过，复星医药2022年报中的一张表或许透露了相关信息：Abecma并未出现在这份表格中，或许是销售额低于1亿人民币？

表格来源：复星医药2022年年报

倍诺达

倍诺达于2021年9月获批上市，是药明巨诺首款上市的产品，2022年销售额达到1.46亿元。

倍诺达目前获批的两个适应症为：1）用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）；2）用于治疗经过二线或以上系统性治疗的成人难治性或24个月内复发的滤泡性淋巴瘤（r/r FL）。目前第三个适应症用于一线治疗失败后不适合高剂量化疗和自体干细胞移植的成人复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤已经获得CDE临床试验默示许可。

Carvykti

Carvykti为全球范围内第二款获批上市的靶向BCMA的CAR-T疗法，2023 Q1销售的增长非常明显，为0.72亿美元，相比之下，2022年全年的销售额仅为1.34亿美元。

Carvykti2022的不及预期和2023 Q1的超出预期似乎有迹可循。

此前，强生公司及其合作伙伴传奇生物因“产能供应问题”，决定暂时不在英国推出CAR-T产品Carvykti，并已退出在英国的报销评估程序。

为了解决产能问题，传奇生物曾在去年10月公布了一项计划，将对强生在新泽西州Raritan的一家共享细胞疗法制造工厂的投资增加一倍。合作伙伴还在比利时Ghent建造另一个工厂。2023 Q1的增长有所得益于次。

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传奇生物2022：供不应求的CAR-T，产能过剩的CGT CDMO

02、Nature reviews clinical oncology

发表CAR-T疗法长随随访数据

2023年4月13日，来自美国国家癌症研究所的Kathryn M. Cappell 和James N. Kochenderfer联合在Nat Rev Clin Oncol上发表了题为Long-term outcomes following CAR T cell therapy: what we know so far[1]的论文，他们对早期接受CAR-T疗法的患者进行了长期回放，并总结了靶向CD19或BCMA的CAR-T疗法治疗患者的疗效和毒性的长期随访数据。（公众号后台发送“0518T”即可获取该文献）

结果显示：

一、治疗B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病（CLL）的靶向CD19 CAR-T疗法

共纳入了10项研究，随访时间范围为24~123个月，随访数据显示，ORR为44-91%，CRR（complete response rate）为28-68%。据已有的研究报道，侵袭性B细胞淋巴瘤（aggressive B cell lymphomas）、滤泡性淋巴瘤（follicular lymphomas）、套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphomas）和CLL患者在接受治疗后都有得到长期治愈的效果。

作者在分析了43例复发或难治性B细胞淋巴瘤（R/R BCL）和CLL患者随访数据后发现，58%的患者在完全缓解，这部分患者中的76%仍然处于长期缓解的状态。

总的来说，接受靶向CD19 CAR-T疗法的一些复发或难治性B细胞淋巴瘤患者不需要进一步治疗就可以完全治愈。

二、治疗B淋巴母细胞白血病（B-ALL)的靶向CD19 CAR-T疗法

共纳入了12项研究，统计了最低中位随访时间为1年（1~4.8年）的患者的回访数据。长期回访数据来源于接受Kymirha和Tecartus治疗的患者。Kymirha治疗的患者CRR为69%，无复发生存期（EFS）中位数为5.6个月，随访时间中位数为13个月。Tecartus治疗的患者CRR为69%，EFS中位数为7个月，随访时间中位数为22个月。这两款疗法中，只有Kymirha批准用于儿科患者，CRR为82%，EFS持续时间中位数为24个月（纳入分析的患者年龄小于25岁）。

总的来说，通过分析B-ALL患者的回访数据，靶向CD19 CAR-T疗法的CRR率非常可观。

B-ALL患者接受靶向CD19 CAR-T疗法的长期回访数据

三、治疗复发或难治多发性骨髓瘤(RRMM)的靶向BCMA CAR-T细胞疗法

共纳入了6项研究，中位随访时间≥1年（13-48个月），ORR为73-100%，CRR为33%~83%。作者观察到，一部分不需要不需要进一步治疗的长期缓解的患者。

目前已上市的靶向BCMA的CAR-T疗法为Abecma和Carvykti。Abecma的随访数据显示，所有患者的PFS持续时间中位数为8.8个月，接受最高剂量水平的治疗患者PFS延长至12.1个月。

总的来说，RRMM患者接受靶向BCMA CAR-T疗法后在一定程度上可以维持长期缓解，但不可否认的是，随着时间的推移，仍然存在疾病恶化的风险。

RRMM患者接受靶向BCMA CAR-T疗法后的长期回访数据

作者在这篇文章中对延长CAR-T疗法的疗效的策略也进行了分析和展望。

SUMMARY

小结

CAR-T疗法也不仅限于T细胞，NK细胞、巨噬细胞同样大有可为。

目前CAR-T疗法已经面临同质化竞争严重以及商业化困局。国内的创新药企在CAR-T赛道凭借自身的创新能力不断突破，如科济药业布局了16条CAR-T管线，进度最快的靶向BCMA CAR-T疗法CT053最近获NMPA优先审批，并且拥有三个创新技术平台，在靶点布局上选择了CLDN 18.2、GPC3，分岔而行。此外，西比曼生物、精准生物、信达生物等企业也均有管线获批临床。