FIC从发现到落地：学术界、Biotech、Pharma三足鼎立

一直以来，我们都认为Biopharma(大型生物制药公司)是推动全球药物发现和开发的主力军，但在过去十年左右，这一观点受到了质疑与批评，主要集中在“营销与研发成本不成比例；过度关注 ‘me too’ 产品；创新转化能力越来越弱；垄断与剥削现象”，并且越来越多的数据表明 “创新药物的发现主要由Biotech（小型生物技术公司）和学术界推动，Biopharma依靠购买或与小型初创公司合作来维持其投资组合”。

但是，Biopharma在药物发现和开发过程中的作用真的如此不堪么？如果没有Biopharma的资金投入与发现工作，药物获批情况会有怎样的改变？Biotech、Biopharma以及学术界对治疗创新的相对贡献各有多少？

带着这些疑惑，我们一起来挖掘深层的答案。

本文数据基于2010-2020十年间FDA批准用于肿瘤适应症的所有首创（FIC）新分子实体和生物制剂情况。

就first-in-class药物Biotech的发现率是Biopharma的三倍

研究结果表明，就药物发现的绝对数量而言，Biotech是明显的赢家，因为Biotech获批的FIC药物是Biopharma的三倍多(46%对14%)(图A)。这些Biotech起源的药物包括变革性疗法，如BTK抑制剂ibrutinib(Imbruvica，最初来自Celera)，抗CD38单克隆抗体daratumumab(Darzalex，来自Genmab)和PARP抑制剂olaparib(Lynparza，来自KuDOS Pharmaceuticals)等。

下图展示了2010 年至 2020 年 FDA 批准的 50 种同类首创 （FIC） 肿瘤药物的发起人情况。

学术界和合作在药物发现中的重要作用值得注意的是，仅来自学术界的药物发现数量与Biopharma产生的药物数量相当（占样本的14%）。而且，这些“起源”并不是指靶点、机制或途径的发现——传统意义的学术研究领域——而是指治疗性药物本身的发现或创造。这一发现进一步凸显了Biopharma在药物发现领域的主导地位已经跌落了甚远，因为学术界的财政资源比大公司更有限，而且通常不专注于药物发现。

此外，这些学术界起源的疗法中，有一些是过去十年中最重要的进展之一，包括有史以来第一个批准的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，用于B细胞恶性肿瘤的tisagenlecleucel（Kymriah）（宾夕法尼亚大学），以及价值数十亿美元的前列腺癌内分泌疗法，abiraterone acetate（Zytiga，起源于癌症研究所[英国]）。

此外，关注仅来自学术界的药物发现可能低估了学术主导的研究对药物创新的影响。主要有三点，首先，学术界还通过与工业界的合作，为创新药物的发现做出了重大贡献。在2010-2020的样本中，可以发现，通过两个或多个实体的合作产生的11种药物中，有7种（64%）涉及学术界。其次，许多小型生物技术公司是由学术科学家创立的，他们离开学术界领导自己的公司。事实上，样本中60%的Biotech创始人中至少有一位（联合）创始人以前曾在大学担任终身职位。源自至少一位（联合）创始人离开学术界的小型生物技术公司而诞生的药物包括BTK抑制剂ibrutinib，PARP抑制剂olaparib和CTLA-4抑制剂ipilimumab等重磅炸弹。

其实，学术界与工业界合作的方式也有很多紧密之处，不便于区分各自对药物发现的贡献，例如，CDK4/6抑制剂Ibrance（palbociclib）最初是由辉瑞公司发现的，因此被归类为Biopharma的药物发现。然而，Ibrance的开发一度停止，直到学术研究显示出有希望的临床前和临床结果，辉瑞才重新投资开发Ibrance，最终2015年获得该药物批准。这种非正式的合作和知识共享是普遍存在并互相影响的。

案例：合作和外部研究推动了药物开发的关键决策    

Biotech和Biopharma在整个药物开发周期中的不同角色上述分析结果支持了Biotech在FIC药物发现数量方面优于Biopharma的说法。也重新认识到，学术界在药物发现方面比我们想象的地位更大。然而，仅仅关注药物发现是不够的。还需要考虑后期开发、优化、营销等各个方面。

研究发现，Biotech和Biopharma的贡献在药物开发过程中发生了巨大变化。尽管Biopharma仅参与了26%的FIC癌症药物的发起（14%为唯一发起人），但Biopharma拥有或共同拥有76%的药物（下图A）。因此，虽然FIC药物发现可能更频繁地发生在Biotech或学术界中，但Biopharma仍然是后来药物开发和商业化的主导者。

图注：（FIC）肿瘤药物的药物发现者和药物上市者分布情况

由此可见，虽然大部分药物在Biotech或学术界被发现，但通常由Biopharma领导并资助临床开发。因此，虽然Biopharma可能会从小型生物技术公司的药物发现中受益，但它们也承担了临床项目的大部分财务成本和风险，并为推出药物带来了关键动力。当然也有部分例外的例子，Biotech或学术界对FIC药物进行了首次人体试验，例如， tafasitamab（Monjuvi；Xencor企业）；dinutuximab（Unituxin；NCI），或涉及部分开发成本（例如，PDL Biopharma同意资助elotuzumab [Empliciti]开发成本的20%）。还有其他例子，小型生物技术公司建立了他们的商业功能并直接推出药物

（例如，Dendreon，Agios，Karyopharm，Epizyme）。    

Biotech和Biopharma开发的FIC肿瘤药物产生的影响力不同

为了评估Biotech和Biopharma开发的药物各自带来的影响，使用 2010-2022 年每种药物的年度峰值或最大销售数据来比较，收入是临床价值的不完美代表，因为其他因素（如定价、地域扩张和营销）也会影响药品销售。尽管如此，研究结果表明，由Biopharma发起的FIC癌症药物往往比Biotech产生的影响更大。

1.图A，药物发起者的峰值销售额，由Biopharma发起的FIC肿瘤药物占峰值销售额的44%，而Biotech产生的药物占峰值销售额的40%。但Biopharma发现的药物数量仅为Biotech发现的三分之一左右（分别为14%和我们样本的46%），平均而言，2010-2020样本中由Biopharma发现的药物销售额大约是Biotech的3.6倍。

2.图B，仅由Biopharma发起的七种FIC抗癌药物中，大多数（四种，57%）是“重磅炸弹”（峰值销售额≥10亿美元），以Biotech为唯一发起者的FIC药物，23种药物中只有5种（22%）具有重磅级销售额。

总结

本文证实了一个现象：小公司在FIC癌症药物发现方面要更多产（46%）。此外，学术界与Biopharma在药物发现方面做出了同等贡献（14%）。

尽管如此，在临床开发、最终批准及药物影响力方面，Biopharma发挥着至关重要的作用。此外，Biotech和Biopharma在原研药物方面的合作并不少见，不同类型的利益相关者之间的持续合作和互动对于实现药物的潜力也是至关重要。

参考资料:

[1] Small biotechs versus large pharma: Who drives first-in-class innovation in oncology? Drug Discov Today. 2022 Nov 17;28(2):103456.

[2] Do large pharma companies provide drug development innovation? Our analysis says no. STAT. Published December 10, 2019.

[3] Small pharma driving big pharma innovation. PharmaVoice. Published January 1, 2020.