刘如谦创立的表观遗传编辑公司Chroma发布临床前数据，表观遗传编辑展现巨大潜力

撰文 | 王聪

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

在拓展CRISPR基因编辑的应用范围方面，刘如谦（David Liu）是成就最突出的科学家之一。

2016年，刘如谦团队开发了碱基编辑（Base Editing）技术，首次实现了对细胞基因组中的单个碱基进行可靠、可预测的编辑，而且无需DNA双链断裂。2019年，刘如谦团队开发了先导编辑（Prime Editing）技术，同样无需DNA双链断裂，不依赖DNA模板即可有效实现所有12种单碱基的自由转换，而且还能有效实现大片段DNA的精准插入与删除。基于这些研究创立的基因编辑公司 Beam Therapeutis 和 Prime Medicine 均已上市。

2021年，刘如谦创立了表观遗传编辑公司 Chroma Medicine，开发基于CRISPR的表观遗传编辑技术，并将其应用于疾病治疗，该公司目前已完成2.6亿美元融资。自成立以来，Chroma 公司一直没有对外界透露他们具体在做什么，只知道他们已经启动了几个项目，积累了一些小鼠研究数据，即将推进到非人灵长类动物实验。

近日，在洛杉矶举行的美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）第26届年会上，Chroma Medicine 发布了两项报告，分别是：Development of a Human PCSK9-Targeted Epigenetic Editor with Durable, Near-Complete In Vivo Silencing Efficiency（持久、体内近100%沉默效率的人类PCSK9靶向的表观遗传编辑器的开发）和 Multiplexed Editing Without Chromosomal Rearrangements Using Epigenetic Editors（使用表观遗传编辑器进行不导致染色体重排的多重编辑），强调了其表观遗传编辑平台的应用潜力。

表观遗传学（Epigenetics）通过控制所有基因的表达模式来决定每个细胞的身份和功能。表观遗传标记，如DNA上的甲基，可以打开或关闭染色质，使基因可转录或不可转录。这个优雅的系统控制着基因表达模式，能够在不改变DNA序列的情况下驱动基因功能的持久变化。

DNA的甲基化影响基因的表达

Chroma 在表观遗传编辑上充满信心，他们希望在不改变遗传密码本身的情况下调控基因表达。其平台具有持久沉默、激活多重基因的能力。与那些向基因组中插入或删除基因的基因编辑公司相比，表观遗传编辑对脱靶性的担忧更少，这对于安全性和监管要求来说，是一个明显优势。

Chroma公司的表观遗传编辑的模块化平台

通过表观遗传编辑靶向PCSK9

表观遗传编辑器已被证明通过在DNA甲基化中进行局部改变，而不去切割DNA双链、单链或DNA序列，也能持久调控基因表达。

在ASGCT上，Chroma 展示了其开发的靶向人PCSK9（hPCSK9）基因的表观遗传编辑器，hPCSK9是一个成熟的基因靶点，其表达的PCSK9蛋白能与肝脏细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDL-R）结合并使其降解，从而升高血浆中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。因此，降低PCSK9基因的表达或抑制PCSK9蛋白与LDL-R的结合，就能降低血浆中LDL-C水平，从而预防心血管疾病的发生。

在这项报告中，Chroma 表示，其在人源化小鼠模型中进行的临床前研究显示，其优化的表观遗传编辑器可以实现hPCSK9的几乎完全沉默，并且具有高效率、持久性和特异性。

对T细胞进行更安全的多重基因编辑

许多治疗需要多重编辑或同时改变多个基因的表达，例如基于基因编辑的通用型细胞疗法的开发。依赖DNA双链断裂（DSB）来调控基因表达的基因编辑方法（例如Cas9）可能会产生潜在风险，例如导致DNA大片段缺失和易位，而对多个目标基因进行多重基因编辑，会进一步放发潜在风险，可能导致染色体重排。

在ASGCT上，Chroma 展示了其可进行多重编辑的表观遗传编辑器，与Cas9相比，该表观遗传编辑器能够对人类健康供体来源的T细胞进行多重编辑，同时实现了对三个不同基因的持久沉默，且测序分析显示，这种多重表观遗传编辑没有诱导DNA缺失、染色体重排或其他意想不到的基因组改变。

Chroma 的表观遗传编辑平台利用细胞调控基因表达的内源性机制，在不切割DNA双链或单链的情况下持久地调控基因转录水平，为多重基因编辑提供了一种潜在的更安全的方法。而此次报告的实验数据展示了利用这种内源性的先天基因调控系统的力量，还展示了这种方法的巨大潜力，可用于开发新一代基因药物，并使更广泛的表观遗传编辑疗法成为可能。

Chroma 公司首席执行官 Catherine Stehman-Breen 博士表示，Chroma 公司及科学创始人在ASGCT上展示的数据代表了向临床患者快速推进这些药物的重要一步，Chroma 致力于严格推进开创性的表观遗传编辑技术和项目，此次报道的实验数据支持表观遗传编辑在基因调控方面的治疗前景，还能同时保持基因组完整性，具有更高的安全性。

除了 Chroma，近年来还有一些表观遗传编辑公司获得融资。例如 Epic Bio、Tune Therapeutis、Omega Therapeutics，以及国内的益杰立科。

在此次 ASGCT 会议上，Tune Therapeutis 也做了两项报告。分别是： Transient Delivery of Epigenome Editors Stably Represses PCSK9 and Lowers LDL Cholesterol in Non-Human Primates （在非人类灵长类动物中，瞬时递送表观基因组编辑器稳定地抑制PCSK9并降低LDL胆固醇） 和 Precision-Targeted Epigenome Editing Enhances CAR T Functional Profiles and  Anti-Tumor Activity （精确靶向的表观基因组编辑增强CAR-T功能和抗肿瘤活性） 。

在第一项报告中，Tune Therapeutis 开发的靶向PCSK9启动子的表观基因组编辑器，通过脂质纳米颗粒 （LNP） 向食蟹猴注射后， 将其血清中PCSK9水平降低了75%，LDL-C水平降低了56%，且持续了至少4个月。

在第二项报告中，Tune Therapeutis 通过电穿孔技术向T细胞瞬时递送表观基因组编辑器的mRNA和gRNA， 首次展示了这种瞬时递送的表观基因组编辑器能够对关键靶基因进行激活或抑制，从而改善CAR-T细胞功能。

参考资料：

https://chromamedicine.com/science/

https://chromamedicine.com/2023/05/02/chroma-medicine-to-present-first-data-demonstrating-promise-of-its-epigenetic-editing-platform-at-26th-asgct-annual-meeting/

https://tunetx.com/tune-therapeutics-unveils-breakthrough-data-showing-stable-and-durable-epigenetic-regulation-in-non-human-primates/