肾结石预防

Peerapen P, Thongboonkerd V. Kidney Stone Prevention. Adv Nutr. 2023 May;14(3):555-569. doi: 10.1016/j.advnut.2023.03.002. Epub 2023 Mar 9. PMID: 36906146; PMCID: PMC10201681.

肾结石病 (KSD)（或者肾结石或尿石症）是一个全球性的医疗保健问题，几乎影响所有发达国家和发展中国家的人们。其患病率一直在不断增加，并且在取石后复发率很高。尽管可以使用有效的治疗方式，但需要针对新结石和复发结石的预防策略来减轻 KSD 的身体和经济负担。为预防肾结石形成，应首先考虑其病因和危险因素。低尿量和脱水是所有结石类型的常见风险，而高钙尿症、高草酸尿症和低柠檬酸尿症是钙结石的主要风险。本文提供了预防 KSD 策略（主要基于营养）的最新知识。液体摄入的重要作用 (2.5–3. 0 L/d）、利尿（>2.0-2.5 L/d）、改变生活方式和习惯（例如，保持正常体重指数、高温环境工作液体补偿、避免吸烟）和饮食管理[例如，1000-1200 mg/d 的充足钙，限制 2 或 3-5 g/d 氯化钠 (NaCl) 的钠，限制富含草酸盐的食物，避免维生素 C 和维生素 D 补充剂，限制动物蛋白至0.8～1.0g/kg体重/d但钙尿酸结石及高尿酸尿患者增加植物蛋白，增加柑橘类水果比例，考虑补充石灰粉]。此外，天然生物活性产品（例如，咖啡因、表没食子儿茶素没食子酸酯和地奥司明）、药物（例如，噻嗪类、碱性柠檬酸盐、其他碱化剂）的用途。

介绍

无机物质（如结晶盐）与有机成分（如尿液中的大分子物质）一起沉积在肾实质或盆腔系统内，导致肾结石形成。肾结石病 (KSD)（或者肾结石或尿路结石）在世界几乎所有地区都很常见，并且在几个地区的患病率不断增加 [ [1]、[2]、[3]、[4]。最近，使用来自 NHANES 的信息进行的数据分析表明，在美国成年人中，男性的 KSD 患病率高于女性 [ 5]. 然而，它在过去十年中在男性中的患病率一直稳定（2007-2008 年为 11.6%，2017-2018 年为 11.9%），但女性患病率有所上升（从 2007-2008 年的 6.5% 到 2017-2018 年的 9.4%）[ 5 ]。此外，KSD 的发病年龄范围很广，包括儿童、青少年和成人 [ 1 , 5 ]。

目前，有多种有效的治疗方法可用于 KSD。最常用的方法是手术切除策略，例如体外冲击波碎石术、输尿管镜检查和经皮肾镜取石术。取石方法的选择在很大程度上取决于结石的大小和位置。然而，取出后结石的复发仍然是 KSD 手术治疗的一个大问题。冰岛最近的一份报告显示，儿童在取出结石后的复发率从术后 5 年的 26% 到术后 20 年的 46% [6 ]]. 由于结石移除的成本相当高，减少新发和复发性 KSD（结石形成者）患者的数量将降低 KSD 管理的总体成本。除了经济负担外，KSD 还给结石者造成巨大的身心负担 [ 7 ]。因此，应更认真地考虑新发和复发性结石形成的预防策略。

在多步骤过程中，结石的形成受到多种内在因素（例如，遗传背景）和外在因素（例如，饮食、行为和感染）的影响 [8 ]。减少 KSD 的病因和/或危险因素被认为是预防这种疾病的最有效方法。迄今为止，已针对 KSD 预防提出了若干建议或指南 [ [9]、[10]、[11]、[12]]. 虽然在这些不同的建议和指南中，大多数建议是一致的，但其中一些不同。因此，本综述总结和更新了当前 KSD 预防策略的知识，重点关注过去 10 年的研究，特别强调钙结石，这是所有肾结石类型中最常见的。我们无意贬低或忽视权威专家（例如，Smith、Pak、Coe、Robertson、Siener、Rodgers、Tiselius 及其同事）在上述时间范围内进行的肾结石研究工作。事实上，他们之前的工作为本综述中报道的最新研究奠定了基础。请注意，他们的原创作品在之前的许多其他评论中经常被引用。在此，我们选择重点关注该领域的最新进展。

肾结石的类型及其危险因素

钙石

通常，肾结石根据其主要结晶成分进行分类（图 1）。来自不同地区的几项研究一致报告说，所有肾结石中最常见的无机成分是钙 [ 13、14 ]。钙结石最常由草酸钙 (CaOx) 制成，可以均匀地制成，也可以与其他材料混合，例如磷酸钙 (CaP) [ 13、14 ]。根据其水合状态，CaOx 具有 3 种结晶形式。这些包括 CaOx 一水合物（COM；CaC 2 O 4 ·H 2 O）、CaOx 二水合物（COD；CaC 2 O 4 ·2H 2O)和CaOx三水合物(CaC 2 O 4 ·3H 2 O)。其中，COM（也称为 whewellite）是临床结石中最常见的水合物形式，其次是 COD（也称为 weddellite）[ 13 ]。高钙尿症、高草酸尿症、低柠檬酸尿症和低镁尿症已被认为是钙结石的主要风险。特别是，高草酸尿症有利于尿 COM 结晶，而高钙尿症有利于尿 COD 结晶 [ 14 ]。磷灰石形式的 CaP，羟基磷灰石 [Ca 5 (PO 4 ) 3 OH] 或碳磷灰石（碳酸磷灰石）[Ca 10 (PO 4 ) 6 CO3 ], 比透钙磷石 (CaHPO 4 ·2H 2 O) [ 13 , 14 ]更常见。纯 CaP 石很少见，因为它通常与其他晶体混合，尤其是 CaOx。CaOx 和 CaP 都有一些常见的代谢危险因素，例如高钙尿症和低柠檬酸尿症。然而，CaP 晶体更容易受到尿液 pH 值的影响 [ 14 ]。

图 1  

鸟粪石

鸟粪石包含磷酸铵镁(MgNH 4 PO 4 ·6H 2 O)并且通常被称为感染结石。在结石基质中，鸟粪石通常与 CaOx 和 CaP（尤其是碳磷灰石）结合 [ 15 ]。这种类型的结石与产脲酶细菌（如变形杆菌属）引起的尿路感染 (UTI) 有关。和克雷伯氏菌属。[ 16 ]。这种感染导致铵的产生增加，导致尿液碱化，从而促进鸟粪石晶体的形成 [ 16]]. 正如预期的那样，最近的一项研究表明，肾结石基质中具有高鸟粪石成分的结石形成物与变形杆菌属的尿培养阳性有关。[ 17 ]。除了产生尿素酶的细菌外，其他细菌（即大肠杆菌和肠球菌属）也被发现与鸟粪石有关 [ 16 , 17 ]。有趣的是，在某些地区，这种结石类型在女性中比在男性中更常见 [ 18 ]。

尿酸结石

尿酸结石由通常在酸性尿液中结晶的尿酸结晶组成，大部分尿酸结晶为二水合物[ 14 ]。这种结石类型在 2 型糖尿病和肥胖症患者中尤为常见。近年来，尿酸结石在男性中的患病率似乎在增加 [ 18 ]。然而，尿酸结晶主要与其他类型的结晶混合 [ 18 ]。高尿酸尿症和持续或过低的尿液 pH 值（酸性尿液）是尿酸结石形成的主要危险因素。

胱氨酸结石

胱氨酸结石是一种罕见的肾结石类型，与遗传性疾病胱氨酸尿症有关。它是由调节肾胱氨酸转运蛋白的常染色体隐性基因引起的，例如SLC3A1 [ 19 ]。这种遗传性疾病导致胱氨酸转运缺陷，导致尿胱氨酸重吸收减少，随后尿胱氨酸浓度增加或胱氨酸尿 [ 20 ]。在正常尿液 pH 值（低于 6.5）下，胱氨酸相对难溶于尿液，导致其沉淀、结晶并形成胱氨酸结石 [ 19 , 20 ]。

肾结石形成的简要机制

CaOx 结石是最常见的类型，根据其主要位置，可通过 2 种主要机制形成（图 2）。第一种机制起源于管腔内（即管内机制），而第二种机制主要发生在间质空间内（即间质机制）。第一种机制始于结晶盐的过饱和，随后在肾小管腔内结晶 [ 8 ]。然后，晶体通过晶体生长、聚集和粘附在肾小管上皮细胞的顶端侧而保留在肾小管腔内 [ 21 ]。某些晶体结合蛋白的表面表达增加可促进晶体在膜上的粘附 [ 21]]. 一些研究报告了晶体结合蛋白的表面表达因刺激而增加，例如钙诱导的膜联蛋白 A1 过度表达、草酸盐诱导的 α-烯醇化酶过度表达和尿酸诱导的热休克蛋白过度表达 90 [ 22 ] . 粘附的晶体可以进一步生长和自聚集，直到它们不能通过肾小管腔，从而在肾小管内积聚并阻碍肾小管液体流动 。

图 2  

第二种机制最初发生在肾间质，形成所谓的 Randall 斑块，这是间质羟基磷灰石 CaP 晶体沉积和组织炎症的结果 [ 23 ]。在有利于过饱和的微环境中，CaP 通常主要在肾乳头间质 Henle 环细肢的基底膜处结晶 [ 23 ]。然后间质 CaP 晶体的积累会触发炎症过程，导致 Randall 斑块形成。在这个位置（主要在乳头尖处和附近），一些 Randall 斑块会侵蚀到盆腔系统中，CaOx 通常在该系统中集中和结晶 [ 8 , 23]]. CaOx 晶体随后沉积在被侵蚀的 Randall 斑块上，然后作为结石病灶，结石开始形成 [ 8 , 23 ]。

预防 KSD 的策略

搜索策略和选择标准

本部分使用的数据主要来自使用图 3中所示的搜索参数和标准从 PubMed 搜索检索到的先前发表的文章。仅包括 2012-2022 年期间以英文发表的原创文章，而排除冗余和全文无法访问的文章。此外，不符合此类搜索参数和标准但与本节内容相关且必不可少的文章[例如，美国泌尿外科协会（AUA）[9]、欧洲泌尿外科协会（ EAU) [ 10 ]、加拿大泌尿外科协会 (CUA) [ 11 ] 和亚洲泌尿外科协会 (UAA) [ 12]] 被包括在内以进行更完整的讨论。

1. 图 3

2. 增加液体摄入和利尿

脱水被认为是 KSD 的一般风险。增加液体摄入量以维持水合状态并降低尿液浓度是预防 KSD 的一项长期且公认的建议。利尿是增加尿量的过程，可以通过大量摄入液体和使用利尿剂来实现。利尿过程增加的尿流率和/或减少的水重吸收导致尿量增加和尿渗透压降低。请注意，AUA、EAU、CUA 和 UAA 一致建议将尿量维持在 >2.0–2.5 L/d，液体摄入量为 2.5–3.0 L/d [[9]、[10 ]、[ 11 ]、[ 12]]. 一项临床试验表明，高尿量与复发性钙化肾结石风险较低之间存在关联 [ 24 ]。因此，大量饮水通常是预防 KSD 的初始策略[ 24、25 ]。在过去的十年中，增加饮水量与预防 KSD 的相关性一直得到证实 [ [26]、[27]、[28]。

一些日常饮用的饮料，如咖啡，也能起到利尿作用。与咖啡类似，茶和酒精的利尿作用也有报道。一项荟萃分析报告称，饮用咖啡、茶和酒精等多种饮料可能会降低患 KSD 的风险 [ 29 ]。最近一项基于人群的前瞻性队列研究分析了从英国生物库中获得的 439,072 名参与者的数据，还表明大量液体摄入和咖啡、茶和酒精的摄入可以减少首次结石发作的住院治疗 [30 ]。

根据体外结石形成研究，在正常受试者和结石形成者中尿液被水化稀释后 CaOx 结晶和聚集减少并不意外 [31 ]。钙结石调节蛋白骨桥蛋白 (OPN) 的表达也受水合状态的影响 [ 32 ]。请注意，OPN 在肾结石形成中表现出双重调节作用 [ 33 ]。虽然它促进 CaOx 晶体在肾小管细胞表面的粘附 [ 34 ] 和自聚集 [ 35 ]，但它抑制晶体生长 [ 36 ]。OPN 表达在脱水大鼠的肾组织中显着增加，而高液体摄入减少了这种蛋白质的组织表达 [32 ]。此外，肾乳头密度在结石形成者中升高，在液体摄入量增加 12 个月的患者中显着下降 [ 37 ]。所有这些发现表明，大量液体摄入不仅通过增加晶体消除率（通过更高的尿流率）而且通过影响其他结石形成步骤，如结晶、晶体-细胞粘附和晶体聚集来预防 KSD。

生活方式和习惯的改变

肥胖和超重也被认为是KSD的危险因素 [ 38、39 ]。因此，EAU 和 UAA 建议通过减轻体重来维持正常的体重指数 (BMI)，以降低 KSD 的风险[ 10、12 ]。一项体内研究还表明，通过限制食物和运动来减轻体重可以增加尿中柠檬酸盐的排泄并降低 KSD 的风险 [ 40 ]。身体活动和锻炼可以减少和保护多种疾病和病症。一项对近 90,000 名女性进行的大型队列研究表明，体力活动（无论其强度如何）可以预防 KSD，正如体力活动与绝经后女性 KSD 风险较低之间的关联所证明的那样 [41 ]]. 一项来自 3 个大型前瞻性队列（总共超过 200,000 名参与者）的荟萃分析报告称，女性患肾结石的风险较低与较高水平的身体活动有关 [42 ]。然而，多变量调整后没有发现独立关联 [ 42 ]。同样，后来的荟萃分析也表明体力活动与 KSD 风险之间没有关联 [ 43 ]。然而，对华南地区 KSD 患者的问卷调查分析显示，体力活动是 KSD 的保护因素之一 [ 44]. 在两种性别中都发现身体活动与 KSD 患病率呈负相关。此外，在运动员身上发现了一些保护因素，例如高尿镁 [ 45 ]。相反，在这些运动员中也发现了一些肾结石形成的危险因素（如脱水、高尿钙、尿酸和尿钠浓度，以及低尿柠檬酸盐浓度）[45 ]。从这些数据来看，体力活动和锻炼对 KSD 的真正好处仍然存在争议，需要通过调整几个变量或混杂因素来进一步阐明。还应考虑的另一个因素是重体力活动和运动期间和之后的水合状态，这会导致大量出汗和水分流失。

还研究了工作环境和气候变化对 KSD 风险的影响 [ [46]、[47]、[48]。在高温地区的钢铁行业工作的工人，肾结石形成的危险因素增加，例如低柠檬酸尿症和低尿量 [49 ]。因此，他们的 KSD 患病率高于一般人群 [ 50 ]。一致地，经常在高温环境中工作的土木建筑工人的 KSD 患病率高于一般人群 [ 51]. 从这些数据来看，与高温相关的较高 KSD 患病率似乎是由大量出汗和脱水引起的。因此，可以考虑增加液体摄入量以降低这些工人患 KSD 的风险。

尽管几项研究清楚地表明吸烟者患多种肾脏疾病的风险增加，但令人惊讶的是，吸烟与 KSD 的相关性存在争议。其中一项研究表明，吸烟会增加 KSD 的风险，因为结石形成者中吸烟者的百分比高于健康人 [ 52 ]。然而，后来的研究表明，吸烟与 KSD 风险 [ 53 ] 及其复发 [ 54 ] 之间没有显着关联。伊朗最近的一项研究发现，结石形成者的吸烟习惯高于健康受试者，但在调整其他因素后未发现关联 [ 55]. 然而，台湾最近的一项研究表明，与未暴露的非吸烟者相比，非吸烟者被动吸烟与更高的 KSD 发病率相关 [ 56 ]。这些数据表明，二手烟是肾结石形成的风险 [ 56 ]。基于这些参考资料，应建议避免吸烟和二手烟以预防 KSD，但仍需要更有力的证据。

饮食管理

一些饮食风格，例如地中海饮食模式（定义为大量食用含有单不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸的植物性食物以及少量食用肉类），与较低的 KSD 风险相关[[57]、[ 58 ]、[ 59] ]。几种代谢异常，例如高钙尿症、高草酸尿症、低柠檬酸尿症、低镁尿症和高尿酸尿症，是肾结石形成的已知危险因素。因此，饮食调整可以纠正这些代谢异常，降低 KSD 风险，并预防新发和复发性肾结石 [ [60]、[61]、[62]、[63]、[64]、[65]、[66] ]。

钙的摄入和维生素 D 的补充

由于高钙尿症是钙结石的主要危险因素之一，因此每天的钙摄入量是一个值得关注的问题。AUA、EAU、CUA 和 UAA 一致建议钙结石患者的膳食钙摄入量应为 1000-1200 mg/d [ [9]、[10]、[11]、[12]。有证据表明补钙会增加 KSD 的风险 [ 67 ]。相反，高钙饮食可减少症状性 KSD（由于膳食钙与肠道中的膳食草酸盐结合，从而减少胃肠道对草酸盐的吸收）[ 67、68 ]。有几个因素会导致高钙尿症，例如饮食引起的高肾酸负荷 [69 ]、代谢性骨病 [ 70 ] 和甲状旁腺功能亢进症 [ 71 ]。补充维生素 D 可以增强肠道对钙的吸收。将膳食钙与维生素 D 一起食用对大鼠肾结石的形成具有协同促进作用 [ 72 ]。另一项体内研究证实，钙和维生素 D 的共同给药会加重 Randall 斑块的形成 [ 73 ]。钙结石形成者的回顾性研究表明补充维生素 D 会增加尿钙排泄 [ 74 ]。然而，一项荟萃分析报告称，长期补充维生素 D 会增加高钙尿症的风险，但不会增加 KSD 的风险 [ 75]]. 另一项对近 200,000 名参与者的前瞻性分析报告称，维生素 D 摄入量与 KSD 风险之间的关联并未达到具有统计学意义的阈值 [ 76 ]。同样，一项随机对照试验表明，每月补充维生素 D 不会增加 KSD 和血清钙浓度的风险 [ 77 ]。请注意，在这些结果相互矛盾的情况下，应考虑钙结石的亚型。因此，在决定膳食钙摄入量和维生素 D 补充剂之前，还应考虑个体的风险因素以及钙和维生素 D 浓度。

钠摄入量

高饮食钠摄入伴随着尿钙排泄增加 [ 78 , 79 ] 和肾脏中 CaOx 晶体沉积 [ 80 , 81 ]。在儿科患者中，较高的膳食钠摄入量也与钙质尿石症有关 [ 82 ]。为支持这一观察，一项在遗传性高尿钙结石大鼠中进行的体内研究表明，低饮食氯化钠摄入量可减少尿钙排泄和肾结石形成 [83 ]。同样，一项回顾性分析发现，低钠饮食会导致尿钙显着减少 [ 84]]. 这些数据一致表明，高钠摄入会增加肾结石形成的风险，而限钠有望预防 KSD。根据 AUA 指南，钙结石患者应将膳食钠摄入量限制在≤100 mEq/d（2300 mg/d）[ 9 ]。此外，UAA [ 12 ] 和 EAU [ 10 ] 建议将钙结石患者的钠摄入量限制在 2 g/d（3-5 g/d NaCl）。

草酸盐摄入量

高草酸尿症是 KSD 的另一个主要风险。外源性草酸盐主要来自富含草酸盐的食物，而内源性草酸盐则由肝脏和红细胞产生 [ 85 , 86 ]。高草酸尿可分为原发性和继发性高草酸尿。参与乙醛酸代谢的肝酶缺陷会导致草酸过量产生，并且是原发性高草酸尿症的常见原因 [ 85 , 86 ]。因此，肝损伤与原发性高草酸尿症有关 [ 87、88 ]。继发性高草酸尿症是由多种因素引起的，例如摄入高草酸盐和富含草酸盐前体的食物以及由于吸收不良综合征导致的草酸盐肠道吸收增加 [ 85，86 ]。尿草酸盐浓度主要受摄入膳食草酸盐及其前体的影响 [ 89 ]。一项体外研究表明，高草酸盐可增强肾上皮细胞结合 COM 晶体的能力 [ 22 ]。这种 COM 晶体结合能力的增强是通过增加 α-烯醇化酶（一种 COM 结合蛋白）的表面表达来介导的 [ 22 ]。因此，限制富含草酸盐的食物，如菠菜、豆制品、坚果、杏仁、土豆（特别是带皮部分）、甜菜、海军豆、覆盆子和枣 [90]，是预防 CaOx 肾结石的建议之一在所有指南中 [ [9] , [10] ,[11]、 [12]、 91 ]。有趣的是，DASH 式饮食已被证明可以增加尿液中草酸盐、镁和柠檬酸盐的排泄，并降低尿液 CaOx 过饱和度 [ 62 ]。因此，这种饮食方式可被视为低草酸盐饮食的替代方案。尿液中的草酸盐浓度还取决于胃肠道草酸盐的吸收，这会受到饮食中钙和胃肠道内微生物群的影响（参见下面的益生菌部分）。由于胃肠道吸收不良导致肠道（结肠）吸收草酸盐增加而引起的肠道高草酸尿症在胃旁路手术或减肥手术后的患者中很常见 [ 92 , 93]]. 未被吸收的带负电荷的脂肪酸随后与小肠中的肠钙结合，导致肠 CaOx 沉淀减少，并增加游离草酸盐进入结肠并在结肠被吸收。因此，胃旁路手术/减肥手术与 KSD 的高风险相关 [ 94 ]。AUA 规定患有钙结石和高草酸尿症的患者应限制富含草酸盐的食物，但要保持足够的钙摄入量 (1000–1200 mg/d)（以便在草酸盐进入结肠之前让足够的钙在肠道中结合草酸盐）[ 9 ] .

维生素C摄入量

人体内的维生素C或抗坏血酸主要来自饮食，尤其是新鲜水果和蔬菜。它可以代谢并转化为草酸盐，并进一步排泄到尿液中。几项研究报告说，过量摄入维生素 C（主要以维生素 C 补充剂的形式）会增加肾结石形成的风险。一项体内研究表明，维生素 C 可以增加羟-L-脯氨酸诱导的高草酸尿大鼠尿液中草酸盐的排泄 [ 95 ]。相比之下，维生素 E 可以改善羟-L-脯氨酸和维生素 C 的高草酸尿作用 [ 95 ]。维生素 E 还可以减少肾脏中 COM 和 COD 结晶在羟基- l中的沉积-脯氨酸诱导的高草酸尿症大鼠 [ 95 ]。相反，一项体外研究表明，维生素 C 具有抗氧化特性，可预防草酸盐引起的氧化应激和肾损伤 [ 96 ]。此外，另一项体外研究表明，在铜绿假单胞菌存在的情况下，维生素 C 会抑制鸟粪石结晶[ 97 ]。

动物与植物蛋白

膳食蛋白质摄入与 KSD 风险的关联取决于这些膳食蛋白质的类型 [ 98 ]。摄入动物蛋白，如鱼、牛肉和鸡肉，会增加 KSD 的风险，尤其是钙结石和尿酸结石 [ 98、99 ]。因此，EAU 和 UUA 指南规定钙结石患者和高尿酸尿患者的动物蛋白摄入量应限制在 0.8-1.0 g/kg 体重/天，因为动物蛋白与低尿液 pH 值和柠檬酸盐浓度以及高浓度相关尿草酸盐和尿酸 [ 10、12 ]。虽然没有规定数量，但 CUA 还建议适度食用动物蛋白 [ 11]，而 AUA 建议限制钙结石和尿酸结石患者摄入非乳制品动物蛋白 [ 9 ]。来自动物源性食物的饮食导致的肾酸负荷也与钙和柠檬酸盐代谢有关，导致尿钙排泄增加和尿柠檬酸盐排泄减少 [69 , 100 ]。相比之下，植物蛋白的摄入显示出保护作用 [ 99 ]。因此，建议增加食物中植物蛋白与动物蛋白的比例以预防 KSD。

柠檬酸盐摄入量

KSD 的另一个主要危险因素是低柠檬酸尿症。低柠檬酸尿症可由前面提到的多种因素和使用某些药物引起，例如用于治疗其他疾病的碳酸酐酶抑制剂（如乙酰唑胺）[101 ]。AUA、EAU、CUA 和 UAA 鼓励肾结石患者增加水果和蔬菜的摄入量，以增加纤维和尿柠檬酸盐浓度，尤其是低柠檬酸尿症患者 [9 ]。柑橘类水果是膳食柠檬酸盐的主要来源，与其他柑橘类果汁相比，葡萄柚和柠檬汁分别提供最高和第二高的柠檬酸盐浓度 [ 102]. 饮用富含柠檬酸盐的橙子苏打水也可以增加尿液中柠檬酸盐的排泄 [ 103 ]。最近的一项研究表明，喝柠檬水可以通过增加尿量和柠檬酸盐浓度以及降低 CaOx 和 CaP 的过饱和度来为减少复发性钙结石提供一种具有成本效益的选择 [104 ]。新鲜柠檬汁作为膳食补充剂也可以预防钙结石的复发[ 105 ]。此外，石灰粉可抑制 COM 晶体生长并防止 COM 晶体引起的肾小管细胞损伤中活性氧的过度产生 [ 106]]. 在健康志愿者中进行的临床试验表明，石灰粉可增强尿液柠檬酸盐排泄，增加尿液 pH 值，并降低尿液 CaOx 过饱和度 [ 107 ]。有趣的是，在体外细胞培养、体内小鼠模型和健康个体中没有观察到石灰粉的毒性作用，这表明石灰粉对于日常食用应该是安全的 [106 ]。此外，与安慰剂相比，石灰粉减少了 24 小时尿（总）蛋白排泄，但增加了结石形成者的尿尿调节素浓度 [ 108 ]。请注意，尿调节蛋白对肾结石形成具有双重调节作用 [ 33 ]。在某些特定情况下，这种蛋白质可以促进晶体聚集 [ 109]. 然而，几项体外和体内研究报告称，尿调节素可作为一种有效的钙结石抑制剂[ 110、111 ]。因此，石灰粉通过增加尿中柠檬酸盐和尿调节蛋白的浓度来预防 KSD，这两者都是钙结石形成的有效抑制剂。

天然生物活性化合物

在过去十年中，膳食植物在 KSD 中的有益作用 [ [112]、[113]、[114]、[115]、[116] ] 和各种植物提取物的抗结石活性 [ [117]、[118] , [119] , [120] , [121] , [122] , [123] , [124] , [125] ] 和生物活性化合物 [ [126] , [127] , [128] , [129] , [ 130]] 已被广泛调查。最近的综述总结了膳食/药用植物及其生物活性化合物用于肾结石预防和管理的证据 [ 131、132 ]。在此，我们选择讨论其中一些抗结石生物活性化合物及其分子机制的最新研究。

咖啡因

咖啡因是一种天然黄嘌呤生物碱，是咖啡豆中的主要生物活性成分。很明显，摄入咖啡因具有利尿作用。然而，咖啡因摄入量与 KSD 患病率之间的关联以前存在争议。一项针对 39 名钙结石形成者和 39 名对照受试者的研究报告称，摄入咖啡因会增加 CaOx 沉淀指数，从而增加 KSD 的风险 [ 133 ]。最近的一项研究还表明，摄入咖啡因与复发性 KSD 的风险较高有关 [ 134 ]。相反，≥3 项大型荟萃分析一致报告了含咖啡因饮料的消费与 KSD 风险之间的对立关联[ 29、112、135]. 换句话说，咖啡因降低了 KSD 的风险。与索引一致，最近的一项前瞻性队列研究证实，喝咖啡可降低 KSD 的风险 [ 30 ]。此外，一项体外研究支持咖啡因对肾结石形成的保护作用 [ 136 ]。结果表明，咖啡因通过降低肾上皮细胞的 COM 结合能力而具有抗结石作用 [ 136 ]。这种保护作用是通过膜联蛋白 A1 的易位介导的，膜联蛋白 A1 是 COM 结合蛋白之一，从顶端表面转移到源自远端肾单位的肾上皮细胞的胞质隔室 [136 ]。

表没食子儿茶素没食子酸酯

表没食子儿茶素没食子酸酯 (EGCG) 是一种主要的生物活性成分，主要存在于绿茶中。虽然茶被认为是草酸盐的主要来源，但绿茶消费与 KSD 风险呈负相关 [ 114 ]。这种负相关在男性中比在女性中更占优势 [ 114 ]。绿茶补充剂可增加超氧化物歧化酶（抗氧化剂）活性，减少尿液草酸盐排泄，并减少 EG 诱导的肾结石大鼠的 CaOx 肾沉积 [ 137 ]。另一项体内证据证实了绿茶的保护作用，表明绿茶减少了草酸钠给药大鼠的尿液草酸盐排泄和 CaOx 晶体的肾脏沉积 [138 ]]. 此外，EGCG 还可以防止草酸盐引起的肾细胞损伤和活性氧过度产生 [ 138 ]。为了阐明 EGCG 抑制肾结石形成的机制，一项体外研究报告称，EGCG 抑制草酸盐诱导的另一种 COM 结合蛋白 α-烯醇化酶的膜转位，导致肾上皮细胞 COM 结合能力降低细胞 [ 139 ]。

地奥司明

地奥司明是一种生物类黄酮，存在于多种植物和水果中，尤其是柑橘类水果。据报道，地奥司明的抗结石作用可保护 EG 诱导的肾结石大鼠肾脏中的 CaOx 沉积 [ 140 ]。Diosmin 还可以减少肾皮质和髓质的退行性变化 [ 140 ]。最近的一项体外研究系统地检测了地奥司明对 CaOx 晶体的双重调节作用 [ 141 ]。在结晶过程中，地奥司明增加了 CaOx 晶体的数量和质量。相反，它会降低 CaOx 晶体尺寸和生长。对于其他过程，地奥司明增强 CaOx 自聚集和细胞外基质侵入，但减少 CaOx 与细胞的相互作用 [ 141 ]。

药物

某些处于新发或复发性 KSD 高风险中的个体可能需要药物治疗。许多类型的药物是众所周知的并广泛用于预防结石复发，例如利尿剂、柠檬酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、别嘌醇、硫普罗宁、乙酰羟肟酸和硫代硫酸钠 [10、[142 ]、[ 143 ] , [144] , [145] , [146] , [147] , [148] , [149] , [150] ]。建议使用利尿剂（如噻嗪类利尿剂）进行药物诱导利尿，以预防结石复发并减少尿钙排泄 [ 151，152 ]。不同的指南已达成共识，建议在复发性钙结石形成者和高钙尿症患者中使用噻嗪类 [ 153 ]。这些噻嗪类药物的类型和剂量略有不同：氢氯噻嗪 25 毫克，每天两次（AUA、EAU 和 CUA）或 50 毫克，每天一次（AUA、EAU、CUA 和 UAA）；氯噻酮 25 毫克，每天一次（AUA、EAU、CUA 和 UAA）或 50 毫克，每天一次（CUA）；和吲达帕胺 1.25 毫克，每天一次 (CUA) 或 2.5 毫克，每天一次（AUA、EAU 和 UAA）[ [9]、 [10]、 [11]、 [12]。一项针对老年人的回顾性队列研究表明，噻嗪类药物在低剂量和高剂量下对 KSD 具有相似的保护作用 [ 151]. 然而，不推荐长期使用噻嗪类药物治疗复发性 KSD，因为它有潜在的副作用 [ 152 ]。如果无法避免长期使用，则应考虑补充钾（柠檬酸钾或氯化钾），因为低钾血症在这些药物中很常见[ 11、12 ]。

另一种常用的预防肾结石复发的药物是碱性柠檬酸盐，特别是柠檬酸钾，AUA、EAU、CUA 和 UAA 推荐用于碱化复发性钙结石、低柠檬酸尿症、尿酸结石和胱氨酸患者的尿液石头 [ [9] , [10] , [11] , [12] ]。除了尿液碱化，对遗传性高尿钙结石大鼠的体内研究发现，给予柠檬酸钾会导致尿柠檬酸盐增加和尿钙浓度降低 [154 ]。柠檬酸盐可能会在胃肠道中结合钙，从而减少肠道钙的吸收 [ 154]]. 柠檬酸盐还可以结合尿钙，导致尿钙过饱和度下降 [ 154 ]。最近的一项研究一致表明，口服柠檬酸钾可减少患有高钙尿症的 CaOx 结石形成者的尿钙排泄 [ 155 ]。最近的另一项研究表明，噻嗪类药物（尤其是氯噻酮）在减少 CaP 结石方面比柠檬酸钾更有效 [ 156 ]。这 2 种药物（氯噻酮和柠檬酸钾）的组合比单独使用它们中的每一种更能预防高尿钙大鼠的 CaOx 结石 [ 157 ]。此外，碳酸氢钠和碳酸氢钾通常用于纠正代谢性酸中毒（低柠檬酸尿症的诱因之一）[ 150，158、159 ]。_ 长期摄入柠檬酸钾可能会导致一些不良反应，例如腹痛和其他胃肠道症状 [ 160 ]。由于这些副作用和负担能力问题，替代碱化剂可用于预防肾结石 [ 161 ]。尽管替代的、非处方的、非处方的口服碱化剂显着节省了成本，但它们的柠檬酸盐和碱当量减少了 [ 162]]. 需要进一步的研究来解决它们与柠檬酸钾相比的成本效益。柠檬酸钾的剂量各不相同（根据 EAU 的建议，每天 3-10 毫摩尔，每天 2 或 3 次；根据 CUA 的规定，每天 30-60 mEq，分 2 或 3 次服用）。更重要的是，对于尿酸结石形成者，尿液 pH 值的目标是 >6.0–6.5（AUA、CUA 和 UUA），对于胱氨酸结石形成者，尿液 pH 值的目标是 >7.0–7.5（AUA、EAU、CUA 和 UUA）[[9 ]，[10] , [11] , [12] ]。

别嘌醇是 AUA 推荐的另一种用于 CaOx 结石形成的药物，用于预防高尿酸尿症（无论血清尿酸浓度如何）和正常尿钙症患者的结石复发 [ 9 ]。然而，CUA 建议仅在患有钙结石和高尿酸血症的患者中使用别嘌醇以防止结石复发，但不建议将其用于尿酸正常的患者 [ 11 ]。最后，上述药物也可用于预防尿酸结石[ 142,163,164 ]。但是，应定期检查它们的不利影响。

灭菌

产脲酶细菌引起的尿路感染与鸟粪石形成有关。然而，UTI 对其他肾结石类型的病因学影响也得到证实 [ 165 ]。来自结石形成者和结石基质（病灶和周围）的尿液细菌培养发现大肠杆菌是所有这些类型的临床样本中最常见的生物体，暗示大肠杆菌可能导致肾结石形成 [ 165 ]。有趣的是，只有完整的活细菌才能促进 CaOx 晶体的生长和聚集，而死亡的完整和破碎的大肠杆菌没有促进作用 [ 166 ]。后来的一项研究报告说，外膜囊泡 (OMV) 来自从结石形成者的尿液中分离出的大肠杆菌促进 CaOx 结晶、晶体生长和聚集 [ 167 ]。来自大肠杆菌的 OMV 的促进活性由 OMV 表面的延伸因子 (EF)-Tu 介导，使用针对 EF-Tu 的特异性抗体进行中和会显着降低这种促进活性 [ 167 ]。有趣的是，与从患有 UTI 的非结石形成者尿液中分离出的大肠杆菌相比，从结石形成者尿液中分离出的大肠杆菌中的 EF-Tu 含量更高[ 167 ]。除 OMV 外，最近的一项研究还报道了来自活大肠杆菌的鞭毛还促进 CaOx 结晶、晶体生长和聚集 [ 168 ]。除了大肠杆菌，其他细菌，如肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，也在结石病灶和皮质以及结石形成者的尿液中被发现 [ 165 ]。这些细菌还对 CaOx 的生长和聚集发挥促进作用 [ 166 ]。

通常，增加饮水量是预防尿路感染的策略之一。因此，增加饮水量和利尿可以在许多方面降低 KSD 的风险。应考虑去除感染源（例如，去除结石）以根除细菌，尤其是对于复发性 UTI 患者 [ 169 ]。此外，使用基于尿液和/或结石基质细菌培养物的抗生素可能能够预防复发性结石形成。然而，应仔细考虑通过抗生素根除细菌，因为已经在从尿液和结石基质中分离出的细菌中检测到多重耐药性 [ 165 ]。某些类别的抗生素与 KSD 或晶体诱发肾病的风险增加有关 [170 ]。在成年早期和中年使用抗生素超过 2 个月也与晚年 KSD 的较高风险相关 [ 171 ]。此外，最近的一项研究发现，使用抗生素可能会抑制肠道微生物组中的Oxalobacter formigenes [ 172 ]。因此，可以通过使用抗生素来根除细菌，但要格外小心并密切监测。

益生菌

与尿路致病菌相反，越来越多的证据表明，一些益生菌，特别是草酸盐降解菌（例如草酸杆菌属、乳杆菌属和双歧杆菌属）[ [173]、[174]、[175]、[176] , [177] , [178] , [179] , [180] ]), 对 KSD 具有保护作用。O. formigenes是一种厌氧和草酸盐降解细菌。这种类型的益生菌通常存在于肠道内。最近的一项研究表明，O. formigenes的丰度相对较低与健康受试者相比，在结石形成者的肠道中 [ 181 ]。有趣的是， O. formigenes的丰度与尿草酸盐浓度呈负相关 [ 181 ]。请注意，胃肠道中的草酸盐稳态是由于O. formigenes和许多其他微生物群之间的协同作用，而不仅仅是O. formigenes [ 182 ]。除了O. formigenes，其他益生菌，如乳杆菌属。和双歧杆菌属，也能够降解肠道草酸盐并减少尿液中草酸盐的排泄[ 183、184 ]]. 另一项最近在尿路结石的黑腹果蝇模型中进行的研究报告称，枯草芽孢杆菌可以减少 CaOx 结石的形成 [ 185 ]。此外，最近的一项研究发现，肠道微生物群的多样性和丰度在不同的饮食模式/风格下存在很大差异 [ 186 ]。因此，肠道益生菌预防 KSD 的功效会受到饮食的影响。

概括

预防新发和复发性结石是KSD管理的最终目标，以减轻其身体、精神和经济负担。目前，AUA、EAU、CUA 和 UAA 推荐了几种预防肾结石的保护策略。这些准则中的大部分是一致的，但有些细节有所不同。这种保护策略的选择取决于肾结石的病因和类型以及该方法的成本效益。根据最近的证据，对此类保护策略的简要总结如下：

(1)增加液体摄入量和利尿

-由于脱水是 KSD 的主要风险之一，因此这种方法似乎是最简单且最具成本效益的策略。强烈推荐液体摄入量为 2.5-3.0 L/d，尿量 >2.0-2.5 L/d。

(2)生活方式和习惯的改变

-建议将 BMI 维持或降低至正常范围。

-尽管体力活动和运动对健康的益处已得到公认，但它们对预防肾结石的益处仍有待阐明。此外，重体力活动和运动期间和之后的脱水可能是主要决定因素之一。因此，在重体力活动和锻炼期间和之后进行液体补偿可能是解决方案。

-在高温下工作可能会导致脱水。因此，建议进行液体补偿。

-避免吸烟和二手烟。但是，仍然需要更有力的证据。

(3)饮食管理

-钙结石患者应摄入足够的膳食钙，1000-1200 mg/d。

-将钙结石患者的钠摄入量限制在 2 g/d（3-5 g/d NaCl）。

-CaOx 肾结石患者限制富含草酸盐的食物，如菠菜、豆制品、坚果、杏仁、土豆（特别是带皮部分）、甜菜、海军豆、覆盆子和枣。

-避免服用维生素 C 和维生素 D 补充剂。由于使用这些维生素补充剂各有利弊，因此仍需进一步阐明。

-限制动物蛋白的摄入量（0.8-1.0 g/kg 体重/d），但增加钙结石和尿酸结石患者以及高尿酸尿患者的植物蛋白摄入量。

-在日常食用的食物和果汁中增加柑橘类水果（尤其是葡萄柚、柠檬和酸橙）的比例。石灰粉补充剂是增加尿柠檬酸盐和尿调节蛋白排泄以防止钙结石形成的另一种选择。

(4)天然生物活性化合物

-应谨慎使用天然生物活性化合物。几行早期证据存在争议，需要在更大的队列中进行进一步调查。

-可能建议摄入咖啡因。尽管早期的证据存在争议，但前瞻性队列研究和体外分子机制研究中最近（且更可靠）的几行证据一致证明了咖啡因对 KSD 的保护作用。

-最近的临床前证据显示了 EGCG 的有益作用。

-diosmin 的保护作用仍然存在争议。似乎地奥司明对 CaOx 晶体具有双重调节活性。因此，需要更多和更有力的证据。

(5)药物

-对于复发性钙结石形成者和高钙尿症患者，推荐使用噻嗪类药物。推荐的噻嗪类药物包括氢氯噻嗪 25 mg 每天两次或 50 mg 每天一次，氯噻酮 25 或 50 mg 每天一次，以及吲达帕胺 1.25 或 2.5 mg 每天一次。

-碱性柠檬酸盐，尤其是柠檬酸钾，被推荐用于碱化复发性钙结石、低柠檬酸尿症、尿酸结石和胱氨酸结石患者的尿液。

-尽管替代的非处方非处方口服碱化剂可显着节省成本，但它们的柠檬酸盐和碱当量会减少。需要进一步的研究来解决它们与柠檬酸钾相比的成本效益。

-尿酸结石形成者的尿液 pH 目标为 >6.0–6.5，胱氨酸结石形成者为 >7.0–7.5。

-别嘌醇被推荐用于高尿酸尿和正常尿钙的 CaOx 结石形成者。它似乎对高尿酸血症患者有效，但对正常尿酸血症患者无效。

-长期使用药物后，应定期监测潜在的副作用。

(6)灭菌

-应考虑去除感染源（例如，去除结石）以根除细菌，特别是对于复发性 UTI 的病例。

-使用抗生素可能能够防止复发性结石形成。

-然而，已经在从尿液和结石基质中分离出的细菌中检测到了多重耐药性。长期使用抗生素也会抑制肠道微生物群，尤其是O. formigenes。因此，必须仔细考虑它们的使用并需要监测。

(7)益生菌

-补充益生菌，如O. formigenes、乳酸杆菌属、双歧杆菌属和枯草芽孢杆菌，以减少肠道草酸盐的吸收似乎有利于肾结石的预防。然而，需要大量的前瞻性队列来加强其有益作用。

最后，正如总结的那样，过去 10 年研究活动的几个数据集指出，有一些新的肾结石预防策略值得在更大的前瞻性队列中进一步阐明，以便在未来的几项不同指南中加以考虑。