任红教授：低病毒血症（LLV）的基础研究进展与临床对策（内附完整视频）

编者按

2023年5月13日，聚焦慢乙肝临床治愈的“第五届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛”在厦门隆重召开。

重庆医科大学附属第二医院的任红教授做了题为“低病毒血症（LLV）的基础研究进展与临床对策”的精彩报告，肝霖君与您共同回顾相关精彩内容。

一、什么是LLV

01、LLV在HBV患者中的发生率较高，不容忽视  

CHB治疗目标是最大限度地长期抑制HBV复制，阻断疾病发展，减少终末期肝病的发生，改善患者生命质量，延长其生存时间。对于部分适合条件的患者，应追求临床治愈。但在现有NAs抗病毒药物的基础上，尚不能在规定的时间内完全抑制甚至清除病毒，因此可能导致LLV。

LLV在HBV患者中的发生率较高。

一项纳入2703例HBV患者的多中心LLV流行病学调查发现，在应用强效低耐药药物的患者中，有32%（860例）的患者出现LLV。

长期一线核苷抗病毒药物治疗，超过25%的患者仍无法达到“HBV DNA转阴”。

一项重庆医科大学附属第二医院的研究共纳入1043例患者，完成中位时间100周的核苷抗病毒治疗后的各组LLV发生率分别为：ETV组30.2%, TDF组34.9%，TAF组28.4% (P = 0.31)，均超过了25%。

即使抗病毒治疗“HBV DNA转阴”后，超50%患者并不能完全抑制HBV复制。

采用HBV DNA高敏检测方法对全国40家医院的636例慢乙肝患者的血样进行检测，结果显示有52.4%患者HBV DNA可检测到，其中25.3%患者HBV DNA ≥ 20 IU/mL。

02、发生LLV的患者远期结局不良，应重视对LLV的管理

LLV促进肝纤维化进展。

贾继东教授和尤红教授团队的一项关于慢乙肝患者的纵向研究纳入了239例接受ETV治疗的慢乙肝患者，其中近30%的患者在ETV治疗78周后仍可检测到低水平的HBV DNA（检测下限为20 IU/mL）。多因素分析显示，78周HBV DNA水平是患者纤维化进展的独立危险因素（P = 0.019）。

78周时HBV DNA阳性患者发生肝纤维化进展的比例显著高于HBV DNA阴性患者（27% vs. 6.3%, P = 0.004）。

LLV显著增加患者的HCC风险。

韩国的一项长期回顾性队列研究纳入875例接受ETV单药治疗的慢乙肝患者，中位随访4.5年，9.7%患者发生HCC，其中LLV患者发生HCC的风险是持续病毒学应答（MVR, HBV DNA < 12 IU/mL）患者的1.98倍（P = 0.002）。

LLV患者终末期肝病（失代偿期肝硬化和HCC）的累积发生率明显高于MVR患者。肝硬化患者发生LLV后终末期肝病的发生率也较MVR患者高。各种预测模型也显示，LLV组患者发生肝癌的可能性较MVR组大。这些研究结果均提示在临床实践中应重视LLV的管理。

二、LLV如何形成的

01、cccDNA难以清除或失活、耐药是导致LLV的重要原因

cccDNA是HBV遗传信息的稳定储存库，是病毒mRNA的转录模板，始终存在于肝细胞内，且以微染色体的形式存在，具有稳定、半衰期长的特点，目前尚缺乏有效的干预手段。现有的核苷类药物不能完全阻断rcDNA的生成，也不能耗竭cccDNA。

常用的ETV在真实世界中耐药率较高，可超50%。

一项为期8年的临床研究显示，随着时间的进展，ETV耐药率逐渐升高。另一项为了探索持续接受ETV治疗长达5年的HBV患者的综合耐药性的研究显示，拉米夫定（LAM）治疗失效患者接受ETV治疗的5年基因耐药率高达51%。

02、LLV患者的免疫功能受损，通过干扰素调节免疫功能或是管理LLV的有效方案

复旦大学基础医学院袁正宏/陈捷亮团队揭示了HBV微染色体逃避清除的表观调控机制。不同表观修饰、转录状态的cccDNA在抗清除性方面不同，提示表观状态在调控cccDNA活性和稳定性方面的重要作用。而通过免疫调节，如使用干扰素可能可以诱导HBV cccDNA的表观修复静默。

任红教授团队的研究发现，与完全应答（CR）患者相比，LLV患者的NK细胞占单个核细胞的比例更高，且以发挥细胞毒作用的CD56dim表型NK细胞为主；LLV患者的NK细胞表达的抑制性分子占比更高，可能提示患者的非特异性免疫功能受损。CR患者CD4+ T细胞表达的TIM-3分子阳性比例高于LLV患者；LLV患者Treg细胞比例明显高于CR患者，且Treg细胞表面表达的PD-1比例更高。LLV患者与CR患者CD8+ T细胞比例相当；LLV患者CD8+ T细胞表面表达的抑制性分子PD-1与TIM-3明显高于CR患者。提示通过调节免疫功能如干扰素治疗可能是管理LLV的有效途径。

三、LLV应对策略：联合Peg-IFNα治疗或是优选方案

2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》明确了LLV的定义及治疗策略：CHB患者应用ETV、TDF、TAF或TMF治疗48周，HBV DNA可检出者（HBV DNA > 20 IU/ml），排除依从性和检测误差后，可调整NAs治疗（应用ETV者换用TDF或TAF，应用TDF或TAF者换用ETV，或两种药物联合使用）。也可以联合聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα）治疗。

01、沿用原核苷策略：累积病毒抑制率不高且易发生耐药

ETV治疗应答不佳的慢乙肝患者继续原方案治疗的累积病毒抑制率不高。

中国香港的一项回顾性队列研究纳入446例ETV初治的慢乙肝患者，对其中治疗12个月应答不佳的患者继续原方案治疗，平均随访34 ± 9个月。12个月应答不佳的患者3年累积病毒学抑制率显著低于12个月应答良好的患者（57.5% vs. 99.1%，P < 0.001）。

经NA治疗应答不佳但仍维持原治疗的患者耐药发生率相当高，超过20%。

韩国的一项回顾性队列研究纳入130例初治或LAM经治的ETV治疗12个月应答不佳的患者，维持ETV治疗并随访34.9个月。初治患者和LAM经治患者的ETV耐药率分别为5.9%和21.4%。即使NA剂量加倍，仍耐药持续，发生病毒学突破。

02、换用核苷/核苷联合干扰素策略：核苷联合Peg-IFNα可能是治疗LLV的更优方案

兰州大学第二医院张岭漪教授团队发表的一项单中心回顾性研究，纳入197例ETV或TDF经治的发生LLV的慢乙肝患者，探讨维持原有治疗方案、换用NA以及NA联合Peg-IFNα这三种不同治疗策略对慢乙肝经治的LLV患者的疗效。结果显示，ETV/TDF联合Peg-IFNα组患者的HBV DNA降幅、完全病毒学应答率（CVR）、qHBeAg、qHBsAg下降幅度及治疗末HBeAg转阴率均明显优于其他两组。提示NA联合Peg-IFNα可能是治疗LLV的优选方案。

03、核苷联合Peg-IFNα的完全病毒学应答率及HBsAg清除/血清学转换率显著更高

首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授团队发表的一项针对HBeAg阴性LLV患者的前瞻性研究，结果显示，48周时Peg-IFNα + NA联合组可达到更高的完全病毒学应答率（P = 0.001），HBsAg清除/血清学转换率显著高于NA + NA联合组（P < 0.001）。

0 4  、进行中的项目：值得期待

未名项目    

未名项目即中国慢乙肝核苷（酸）类似物经治低病毒血症患者的治疗研究（未名）项目，是由中国肝炎防治基金会发起的一项多中心、前瞻性、非随机、临床观察性研究，旨在完成国内第一个大规模的慢乙肝LLV患者的研究，以期为LLV患者的治疗方案优化提供科学依据。项目计划入组2000例患者，其中核苷组1000例，Peg-IFNα联合组1000例。截至2023年4月14日，该项目已入组患者807例（核苷组457例，Peg-IFNα组350例）。

Bright-On项目    

一项多中心、前瞻性、非随机、临床观察性研究，旨在评估在加用/换用NAs基础上联合Peg-IFNα治疗对慢乙肝LLV患者的有效性和安全性。研究计划入组440例患者，其中换用NAs组、原NAs加用NAs组、换用NAs联合Peg-IFNα-2b组、原NAs联合Peg-IFNα-2b组及原NAs加用NAs联合Peg-IFNα-2b组各88例。

四、总结

在慢乙肝患者中LLV的发生率较高，可导致疾病进展和终末期事件，是CHB患者全程管理中不可忽视的问题。cccDNA难以清除或静默，NAs类药物的耐药等问题可能是LLV产生的重要原因。目前已有研究证实核苷联合Peg-IFNα可能是治疗LLV的优选方案，但尚缺乏大样本量的前瞻性研究指导LLV的治疗，期待未名项目、Bright-On项目等研究结果能为LLV的管理提供循证证据。

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