快报 | 耐多药结核病标准化治疗方案下环丝氨酸群体药代动力学及剂量评估研究

2023-05-23 11:50 中国防痨杂志期刊社

本研究识别了适用于标准化治疗方案下耐多药结核病治疗疗效相关的环丝氨酸临床目标值，并据此证明了目前WHO推荐的剂量（体质量<45 kg和≥45 kg的患者分别为500 mg/d和750 mg/d）对我国耐多药结核病的治疗（MGIT 960检测临床分离株的MIC不超过16 mg/L）可达到临床疗效。

作者：朱月，竺丽梅，Lina Davies Forsman，Jakob Paues，Jim Werngren，Katarina Niward，Thomas Schön，Judith Bruchfeld，熊海燕，Jan-Willem Alffenaar，胡屹

第一作者及单位：朱月，复旦大学；竺丽梅，江苏省疾病预防控制中心；Lina Davies Forsman，卡罗林斯卡大学医院

通信作者及单位：胡屹，复旦大学；Jan-Willem Alffenaar，悉尼大学；熊海燕，复旦大学

Population pharmacokinetics and dose evaluation of cycloserine among patients with multidrug resistant tuberculosis under standardized treatment regimens

Zhu Y, Zhu L, Davies Forsman L, Paues J, Werngren J, Niward K, Schön T, Bruchfeld J, Xiong H, Alffenaar JW, Hu Y.

Antimicrob Agents Chemother，2023：e0170022.

doi: 10.1128/aac.01700-22.

PMID: 37097151

研究背景

根据世界卫生组织（WHO）指南，环丝氨酸是治疗耐多药结核病的推荐药物，但在耐多药结核病标准化治疗方案中环丝氨酸的药代动力学和药效动力学特征却鲜有报道。本研究旨在建立环丝氨酸群体药代动力学模型并描述药代动力学参数，结合临床治疗结局确定环丝氨酸的临床目标值，并以此评估当前WHO和我国推荐剂量的达标情况。

研究方法

本研究基于多中心前瞻性队列设计，使用来自江苏省、贵州省和福建省的3家定点医院富集采样队列数据和标本，建立环丝氨酸群体药代动力学模型；进而对来自河南省、四川省和江苏省的耐多药结核病标准化治疗队列中的研究对象进行有限采样，应用群体药代动力学模型计算环丝氨酸的暴露情况，并与疗效（6个月末痰培养阴转情况和治疗结局）做关联分析。

基于富集采样标本检测到的血药浓度数据，采用Phoenix NLME及非线性混合效应模型构建群体药代动力学模型，探讨年龄、性别、体质量、体质量指数（BMI）、血清肌酐、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶等协变量对药物分布容积和清除率的影响，并通过贝叶斯模拟对模型进行验证。

应用得到的群体药代动力学模型，计算治疗队列中有限采样对象的药物暴露水平，包括：药时曲线下面积（AUC0-24 h）、药时曲线下面积与最低抑菌浓度的比值（AUC0-24 h/MIC），以及血药浓度高于最低抑菌浓度（MIC）的时间（T>MIC）。

通过分类与回归树（CART）等机器学习算法识别与疗效相关的临床目标值，计算临床目标值预测疗效的敏感度（Se）和特异度（Sp）并量化其与疗效的相关性；另外，将本研究识别的临床目标值与既往研究报道的目标值的疗效预测表现进行比较。

模拟研究人群社会人口学和临床特征，基于所识别的临床目标值，评价了WHO推荐剂量750 mg/d（250 mg+500 mg），以及两种更高剂量（1000 mg/d和1500 mg/d，2次/d）在不同环丝氨酸MIC水平下的达标情况。

研究结果

本研究首先纳入62例富集采样对象进行群体药代动力学建模。环丝氨酸的最佳药代动力学模型为具有一级吸收和消除的二室模型（表1）。根据异速生长律，将体质量对清除率和中心分布容积的系数规定为0.75和1，以调整体型的影响。此外，与肾功能有关的血清肌酐对清除率有显著效应。

表1 环丝氨酸群体药代动力学模型参数估计

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其次，基于群体药代动力学模型，对标准化治疗队列中纳入的159例对象计算环丝氨酸的药物暴露水平，AUC0-24h、AUC0-24h/MIC及T>MIC的中位数（四分位数）分别为423.2（329.8～639.2）mg∙h/L、96.3（68.6～116.8）和44.4%（29.0%～56.4%）。

应用CART分析显示（图1），T>MIC≥33.2%是区分6个月末痰阴转情况的首节点（Se: 85.1%，Sp: 97.2%）；AUC0-24h/MIC≥36.3是定义治疗成功的首节点（Se: 98.6%，Sp: 80.0%）。由于33.2%的T>MIC值接近先前报道的T>MIC≥30%的目标值，因此，选择T>MIC≥30%来进一步评估其与治疗应答的关系。结果显示，T>MIC≥30%与6个月末痰培养阴转显著相关（aOR: 24.1，95%CI: 8.5～88.0），而AUC0-24h/MIC≥36与治疗成功显著相关（aOR: 503.9，95%CI: 66.4～Inf）。此外，T>MIC≥30%也与痰培养阴转时间显著相关（aOR: 2.6，95%CI：1.7～3.9）。

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图1.与治疗结局相关的环丝氨酸的临床目标值

注A：6个月末痰培养阴转情况；B：治疗成功

基于所识别的阈值（T>MIC≥ 30%和AUC0-24h/MIC≥36），当MGIT MIC不超过32 mg/L时，使用1000 mg/d（2次/d）或1500 mg/d（2次/d）的环丝氨酸剂量，均可实现达标率超过90%；当MGIT MIC不超过16 mg/L时，使用WHO推荐的750 mg/d的环丝氨酸剂量，也可实现达标率超过90%（图2）。

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