肺癌患者出现EGFR靶向药耐药后，如何继续治疗，延长生存期？

我国是一个“肺癌大国”，每年因肺癌死亡人数60余万。而表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变是肺癌最重要的一类驱动基因突变，占中国所有肺癌的40%左右，靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是首选治疗药物。

多项Ⅲ期临床研究证实了三代EGFR TKI的疗效。其中，第三代EGFR-TKI奥希替尼在初治患者中显示出更优疗效，可较一代TKI 10.2个月的PFS延长至18.9个月。

EGFR靶向药耐药，仍然不可避免

不同EGFR-TKIs的靶内（EGFR依赖性）和靶外（EGFR非依赖性）耐药机制发生率不同。一、二代EGFR TKI治疗的患者主要发生EGFR依赖性耐药，接受三代TKI作为二线治疗的患者中，仅20%发生靶内耐药机制。奥希替尼一线应用的EGFR依赖性耐药发生率为15%~20%。 包括常见耐药EGFR突变C797S、HER2扩增、MET扩增以及BRAF V600E、ALK融合、RET融合都会导致奥希替尼耐药的发生。

奥希替尼耐药机制 也有专家提到对于肿瘤异质性更深入的理解和发现特异耐药机制有助于阻止耐药克隆的出现。联合EGFR-TKIs和不同药物有助于延迟耐药。疾病进展时的全面基因特征可发现耐药机制，允许选择最合适的联合方法。

例如针对21号外显子L858R突变疗效欠佳的对策包括：

EGFR-TKIs加量治疗：   在临床实践中，EGFR-TKIs加倍剂量方案可改变21号外显子L858R突变NSCLC患者较19号外显子缺失突变疗效差的困境，或为21号外显子L858R突变原发耐药患者提供了新的治疗选择，但同时需要对加量治疗的毒副作用给予更多的考虑和关注。

EGFR-TKIs联合抗血管治疗：   近年来关于EGFR-TKIs联合抗血管治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的研究越来越多，并普遍表现出较EGFR-TKIs单药更好的临床疗效，但联合方案的毒副作用均较EGFR-TKIs单药有所增加。

EGFR-TKIs联合化疗：   通过比较各种针对EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的一线治疗方案，EGFR-TKIs联合化疗及EGFR-TKIs联合抗血管治疗等，通过其PFS发现奥希替尼联合含培美曲塞与吉非替尼联合含培美曲塞的双药化疗这两种方式分别为19号外显子缺失突变和21号外显子L858R突变亚组患者的最佳一线治疗方案。因此，EGFR-TKIs联合化疗能进一步提高21号外显子L858R突变患者的疗效，成为克服原发耐药的一种有力手段。

针对明确靶点联合靶向药物：   对于EGFR敏感突变合并CDK4/6基因或MET扩增的原发耐药患者，EGFR-TKIs联合CDK4/6抑制剂或MET抑制剂的双靶向药治疗模式将有潜力成为未来的一线治疗选择。

针对BIM缺失联合化疗或其他传统药物：   对于EGFR敏感突变合并BIM缺失多态性的NSCLC患者采用EGFR-TKIs联合化疗作为一线治疗的中位PFS显著优于EGFR-TKIs单药治疗，因此在BIM缺失的患者中，EGFR-TKIs联合其他传统药物治疗可能成为改善原发耐药的新方法。

针对共突变联合多靶点EGFR-TKIs：   多靶点EGFR-TKIs如抗血管生成药物被证实有良好的协同抗肿瘤作用，并且与EGFR-TKIs联用可显著延长EGFR敏感突变患者的PFS。

相关治疗方式

除了传统的化疗、抗血管生成药物治疗及免疫治疗外，近年来不断涌现出其他具有协同效应的药物。

参考文献：

[1] 梁文华，黎才琛，梁恒瑞，赵毅，等．表皮生长因子受体敏感突变肺癌靶向治疗原发耐药的机制及临床对策［J］．中国全科医学，2021．24（8）：901-916．

[2] Passaro A, et al. Overcoming therapy resistance in EGFR-mutant lung cancer. Nat Cancer. 2021;2(4):377-391.

[3] 周东波, 胡成平, 梁硕,等. 人参单体皂苷Rh2对非小细胞肺癌患者肺泡巨噬细胞免疫活性的影响[J]. 中南大学学报:医学版, 2007, 32(5):868-872.

[4] Honglin L , Nan H , Weikang Z , et al. Modulation the crosstalk between tumor-associated macrophages and non-small cell lung cancer to inhibit tumor migration and invasion by ginsenoside Rh2[J]. Bmc Cancer, 2018, 18(1):579.

[5] 朴丽花. 人参皂苷Rh_2以人乳腺癌细胞多药耐药的逆转作用及其相关机制的实验研究[D]. 延边大学, 2011.

打赏