【药说】长期服用二甲双胍，当心这种营养素缺乏！

二甲双胍是目前临床应用最广泛的口服降糖药之一，来源于天然植物山羊豆，经过化学合成，自1957年上市以来，已经有60多年的历史。二甲双胍作为降糖界的“老大哥”，仍稳居降糖治疗一线药物，被视为2型糖尿病患者的降糖治疗基石。虽然二甲双胍的安全性很好，但是长期服用的糖友们，不能忽视它的一个副作用，即钴胺素的缺乏。

钴胺素也就是平时称的维生素VB12，是维生素B族的一员，是一种有助于保持躯体神经和血细胞健康的营养素。它存在于动物源性食物中，包括动物肝脏、肉类、蛋类、鱼和奶制品等。

01、二甲双胍降低VB12的机制

人体对VB12的吸收还需要与胃壁细胞分泌的内因子（intrinsic factor，IF），结合形成VB12‑IF复合物， VB12-IF复合物附着在回肠末端粘膜上的特定受体，在钙离子介导下被吸收。随后，在溶酶体的作用下，IF会被降解同时重新释放VB12 进入循环系统。最后，循环系统中大部分（70%~80%）的 VB12 会与转钴蛋白Ⅰ结合，以防止游离的VB12被机体清除；小部分（20%~30%）的VB12会与转钴蛋白Ⅱ结合后进入门静脉，被运送并存储到肝脏、肾脏细胞。

理论上，任何上述步骤的中断都将导致VB12缺乏；尽管目前关于二甲双胍引起2型糖尿病患者VB12缺乏的机制尚未完全明晰，但总体上与VB12吸收障碍及体内分布改变有关。目前公认的几个可能的机制包括：

影响小肠动力，刺激细菌过度生长，导致VB12缺乏；

VB12内因子水平的变化及钴胺素内吞受体的相互作用；

抑制回肠末端VB12-IF复合物的钙依赖性吸收（可通过补充钙剂而逆转）。

02、VB12缺乏的危害

VB12是人体不可或缺的一种物质，参与人体内多种酶循环。尤其红细胞的发育、成熟、分裂过程需要VB12，缺乏会导致红细胞形态发生变异巨幼化，引发巨幼细胞性贫血。同时VB12缺乏还会影响鞘神经纤维的正常功能，使患者出现手脚麻木、步态异常等神经损伤症状。除此之外VB12缺乏能够明显增加同型半胱氨酸血症、心脑血管病、老年痴呆、多发性硬化病等发病风险。

03、二甲双胍引起VB12缺乏的特点

研究表明，二甲双胍以剂量和治疗持续时间依赖的方式导致 VB12缺乏。我国一项在155例成年糖尿病患者和310例健康人中进行的巢式病例对照研究发现，二甲双胍剂量每增加1g/d，VB12缺乏的发生率增加2.9倍。使用二甲双胍≥3年与≤3年的患者相比，VB12缺乏的发生率增加。

VB12吸收障碍往往在服用二甲双胍4个月后开始，但通常在使用二甲双胍4~5年后才会出现VB12缺乏症，因为肝脏储存的VB12需要数年时间才能耗尽。

04、使用二甲双胍引起VB12缺乏的检测与诊断

临床中，对于长期使用二甲双胍治疗的2型糖尿病患者，尤其是出现贫血或周围神经病变的患者，应考虑定期检测 VB12水平。通常，检测血清VB12浓度是筛查2型糖尿病患者VB12缺乏的最初步骤。

血清VB12 浓度<148pmol/L可诊断为VB12缺乏症；

血清VB12浓度>221pmol/L可认为 VB12水平正常；

血清VB12浓度在148~221pmol/L则介于缺乏与正常之间，此时很难说明机体是否有VB12缺乏，需要进一步对特异性和敏感性更高的血清甲基丙二酸（常用标准为>750nmol/L）、总同型半胱氨酸（常用标准为>15μmol/L）或人全反钴胺素（常用标准为<21~45pmol/L）等生物标志物进行检测，以确认是否存在VB12缺乏。

05、二甲双胍使用引起VB12缺乏的管理

《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》推荐长期使用二甲双胍者可每年测定1次血清VB12水平，如缺乏应适当补充VB12。

研究表明，VB12补充剂可以缓解二甲双胍引起的VB12缺乏症。传统上，治疗各种原因导致的VB12缺乏的方法类似，主要以增加口服VB12的摄入量和肌内注射合成维生素为主。目前，用于治疗VB12缺乏主要是氰钴胺（主要在美国使用）、羟钴胺（主要在欧洲使用）和甲钴胺（主要在亚洲使用）。另有研究显示，甲钴胺联合口服钙剂可改善二甲双胍相关性 VB12缺乏情况。

VB12主要存在于动物源性食物，如果糖尿病患者饮食控制过于严格，或者采取素食，那VB12的缺乏就会出现更早、更明显。因此糖尿病患者还需合理安排膳食，做到营养均衡。

06维生素B12缺乏了，需要停用二甲双胍吗？

如果您长期服用二甲双胍，最近新出现极度疲倦、舌酸痛且发红、麻痛感、皮肤苍白症状或原有这些症状恶化（可能是维生素B12水平低的迹象）时，请咨询医师；您可能需要进行血液检查以找出症状的原因；这些症状可能是由二甲双胍引起的，也可能是糖尿病或其他不相关的健康问题导致；您可在纠正维生素B12水平的同时继续服用二甲双胍，在未与医师讨论前不得停止治疗。

供稿：临床药学科 杨立莉

编辑：陈圆

审核：宣传科

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