日本阐明细菌性肺炎难治化的分子机制，发现了治疗候选药物

日本新泻大学于2023年5月8日宣布，在世界上首次明确了细菌性肺炎中感染者治愈力下降的分子机制。该研究由同大研究生院医齿学综合研究科微生物感染症学领域的矶野俊仁博士（日本学术振兴会特别研究员）、平山悟助教、寺尾丰教授等研究小组进行。研究成果刊登在《Journal of Biological Chemistry》电子版上。

日本的现状是肺炎以及误咽性肺炎难治化，重症患者和死者很难减少。每年以老年人为中心，因肺炎（包括误咽性肺炎）死亡10万人以上。而且，由于抗生素耐药菌的增加和老龄化的进展，事态的恶化令人担忧。面对高龄社会发展的未来，迫切需要确立更有效的肺炎治疗方法。

研究小组正在对主要肺炎病菌肺炎球菌进行分析。根据先行研究，作为肺炎球菌引起的肺炎加重的机制，报告了不仅仅是细菌的毒素等使人组织受到损伤，细菌也会伤害免疫系统，通过破裂的自身免疫破坏肺组织等。此次，以肺炎难治化的机制的阐明作为目标，推进了研究。

肺炎球菌感染＜免疫细胞被毒素伤害＜弹性蛋白酶对肺组织伤害＋EGFR分解

感染肺炎球菌后，免疫细胞被细菌毒素伤害，细胞内部会漏出弹性蛋白酶。此次，关于这个漏出了的弹性蛋白酶，明确了不仅仅伤害肺组织使肺炎加重，肺泡上皮细胞的EGF受体（EGFR）也分解的事。EGFR是上皮生长因子（EGF）的受体，对受损上皮细胞的修复起重要作用。肺的EGFR分解后，EGF不能与EGFR结合，妨碍肺组织的修复，即肺炎的治愈。

肺炎球菌感染小鼠，服用弹性蛋白酶抑制药后EGFR量恢复到正常水平

在研究中，让小鼠感染肺炎球菌，每6小时给药弹性蛋白酶抑制药（西维来司钠）。感染20小时后，用绿色试剂检测肺组织中的EGFR。与健康的老鼠相比，感染肺炎球菌的老鼠，因为EGFR被分解，所以绿色的检测很少。另一方面，在肺炎球菌感染后给药了弹性蛋白酶抑制药（西维来司钠）的小鼠中，以绿色表示的EGFR量与健康的小鼠相同。

用弹性蛋白酶抑制药，与组织修复相连的细胞增殖也达到健康水平

当EGF结合时，EGFR被激活。活化的EGFR使细胞增殖，修复受伤部位的组织。为了使该细胞增殖的程度可视化，将细胞增殖标记物（Ki67）用红色染色。结果，与健康小鼠相比，肺炎球菌感染小鼠几乎没有观察到红色Ki67。另一方面，在肺炎球菌感染后，投用了弹性蛋白酶抑制药（西维来司钠）的小鼠中，红色的Ki67量（=细胞增殖）与健康的小鼠相同。

本研究还证明，在肺炎球菌感染小鼠中，EGF与EGFR的结合和EGFR活化都受到阻碍。而且，肺炎球菌感染后，弹性蛋白酶引起的EGFR分解的结果是，肺泡上皮细胞株的伤口修复延迟，并且通过投用弹性蛋白酶抑制药（西维来司钠），伤口修复得到改善。

作为急性肺损伤等的治疗药获批的弹性蛋白酶抑制药，有望改善肺炎

以上结果表明，肺炎球菌感染后，负责组织修复的EGFR被分解，与EGF的结合和EGFR活性化被阻碍，损伤部位的细胞增殖被妨碍，肺炎难治化。另外，对于其改善，作为急性肺损伤等的治疗药而被认可的弹性蛋白酶抑制药（西维来司钠）的目的外利用也显示出了有效的效果。

作为细菌性肺炎的主要原因的肺炎球菌，对抗生素的耐性正在进行。因此，除了对耐药性菌的对应法和新的治疗药的开发之外，还致力于预防感染的新的消毒液的开发。研究小组说，像这次的研究一样，继续致力于对难治化或重症化的细菌性肺炎的科学根据的治疗方法的提案。

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