从两款PTK7 ADC看PTK7进展

PTK7靶点概述

蛋白酪氨酸激酶7(PTK7)是一种Wnt辅助受体，也是脊椎动物发育和胚胎生成中平面细胞极化(PCP)和定向细胞运动的重要调节因子。在人类中，全长膜PTK7由7个胞外Ig结构域、1个跨膜区、1个近膜区和1个催化惰性的细胞质酪氨酸激酶结构域组成。

PTK7结构[2]

PTK7的功能直接受蛋白水解的调节。膜型基质金属蛋白酶-1(MT1-MMP)能切割PTK7第7个Ig结构域的PKP621↓LI序列，导致N末端可溶性PTK7片段(sPTK7)被释放。随后，PTK7近膜端的PEE↓S690位点被包括ADAM17在内的ADAMs切割。最后，γ-分泌酶在膜内剪切PTK7，释放胞质C末端尾部片段(ICD)，然后该片段被蛋白酶体降解或转运到细胞核。

PTK7在上皮、内皮和造血组织中低水平表达，但在结肠癌、胃癌、肺癌和急性髓系白血病中的mRNA水平显著升高。另有研究证实，PTK7在至少三种肿瘤类型（三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌和卵巢癌）的TICs中富集，相较于正常组织，其在肿瘤中的表达量增加。

(A) PTK7 mRNA在TCGA原发性人类肿瘤中的表达与正常组织相比。(B) PTK7 mRNA表达的NSCLC患者生存率的Kaplan-Meier图。(C) PTK7 mRNA在PDX中的表达(D) PDXs和正常组织裂解液中PTK7蛋白的表达[3]

信号通路

尽管PTK7缺乏酪氨酸激酶活性，但它参与上皮细胞和造血细胞的迁移。PTK7能够与VEGFR1相互作用，并参与血管生成。在信号传导方面，PTK7直接与Wnt蛋白、β-catenin和Dsh相互作用，调节非经典Wnt/PCP和经典Wnt通路。

PTK7在Wnt信号传导中的多种作用模式[4]

Wnt/PCP信号通路

非经典PCP信号通路由Wnt5a或Wnt11等配体激活。信号由Frizzled受体和Dsh转导、进一步激活GTP酶RhoA和Rac及其下游的Rocks和JNK，PTK7能够在Frizzled存在的情况下结合Dsh，并参与PCP通路的激活。

经典Wnt通路

在缺乏Wnt配体的情况下，胞浆β-catenin与APC、Axin-1和GSK3β形成复合体，被磷酸化后通过泛素-蛋白酶体途径进行降解。在Wnt刺激下，复合体以Dsh依赖的方式被破坏，进而β-catenin积累并转移到细胞核，促进LEF/TCF转录因子激活靶基因的表达。而PTK7通过稳定细胞膜上的β-catenin在经典Wnt通路中发挥积极作用。

在研格局

BCG033

今年的AACR年会上百奥赛图刚公布了BCG033的研究进展，一款PTK7/TROP2双抗ADC，双抗是通过百奥赛图RenLite平台生成。

临床前数据表明，BCG033在TNBC CDX和BC PDX模型中均显示出强大的抗肿瘤活性。有望治疗PTK7/TROP2共表达的多种实体瘤。

Cofetuzumab pelidotin

Cofetuzumab pelidotin（ABBV-647/PF-06647020）是一款靶向PTK7的ADC药物，由PTK7 靶向的人源化单克隆抗体、可切割的缬氨酸-瓜氨酸接头和微管抑制剂 Aur0101构成。

目前cofetuzumab pelidotin针对复发性NSCLC的I期临床试验（NCT04189614）正在进行中，此前一项治疗晚期实体瘤的I期临床试验（NCT02222922）已完成。

NCT02222922临床结果显示每3周给药一次，最常见的与治疗相关的AEs是恶心、脱发、疲劳、头痛、中性粒细胞减少和呕吐（45%–25%）。两名患者在每3周评估的最高剂量时出现剂量限制性毒性（3 级头痛和疲劳）。

每3周给药一次，>10%患者报告的TRAE

每3周给药不同剂量的TRAEs

推荐的 II 期剂量为每3周2.8 mg/kg。每3周和每2周的组别中表现出抗肿瘤活性，在评估的所有剂量水平中，卵巢癌患者的ORRs分别为27%和26%，NSCLC为16%和33%，TNBC为21%（每3周方案）。

该临床试验结果表明cofetuzumab pelidotin在2.1-3.2 mg/kg 的剂量范围内对既往接受过治疗的卵巢癌、NSCLC 和 TNBC 患者显示出治疗活性。

参考：

1.Doi:10.1186/1478-811X-12-15.

2.https://atlasgeneticsoncology.org/gene/41901/

3.Doi: 10.1126/scitranslmed.aag2611.

4.Doi: 10.4161/cc.10.8.15368.

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