经导管主动脉瓣膜植入Evolut平台治疗二叶瓣狭窄:国际多中心，前瞻性BIVOLUTX登记

背景：经导管主动脉瓣膜植入(TAVI)治疗二叶型主动脉瓣膜(BAV)的前瞻性资料有限。 

目的：我们旨在评估Evolut Pro和R(34毫米）自膨瓣在BAV患者中的临床效果，并在一个前瞻性注册表中探讨不同计算机断层扫描(CT)测量算法的影响。

方法：在14个国家共治疗149例二叶瓣患者。主要终点是30天的预期瓣膜表现。次要终点是30天和1年的死亡率、患者与假体严重不匹配(PPM)和30天的椭圆指数。所有研究终点根据瓣膜学术研究联盟3标准进行判定。 

结果：胸外科医师协会评分平均为2.6%(1.7-4.2)，72.5%的患者观察到I型L-R型BAV。分别有49.0%和36.9%的病例使用了29和34 mm的Evolut瓣膜。30d心源性死亡率为2.6%；1年心源性死亡率为11.0%。142/149例（95.3%）患者观察了30天的瓣膜表现。TAVI术后平均主动脉瓣膜面积2.1(1.8～2.6)cm2，平均主动脉梯度7.2(5.4～9.5)mmHg。30天时无一例患者出现中度以上的主动脉瓣返流。13/143例（9.1%）存活患者出现PPM,2例（1.6%）重度PPM。瓣膜功能维持在1岁。平均椭圆指数保持在1.3（四分位数范围1.2-1.4)。总的来说，30天和1年的临床和超声心动图结果在两种评估策略之间是相似的。 

结论：采用Evolut平台行TAVI治疗二叶主动脉瓣狭窄患者后，Bivolutx显示出良好的瓣膜性能和良好的临床疗效。无法确定瓣膜植入尺寸的影响。

引言

经导管主动脉瓣膜置入术(TAVI)是一种成熟的手术替代方案，适用于有症状的主动脉瓣膜狭窄(AS)的老年患者。二叶主动脉瓣膜(BAV)是最常见的先天性瓣膜病，约占总人口的2%。在西方国家接受外科主动脉瓣膜置换术(SAVR)的患者中，有0.5%的病例发现BAV。长期以来，TAVI在BAV狭窄背景下的科学背景一直局限于观测数据和相对较小的数据集。评估第一代经导管心脏瓣膜(THV)的研究报告了高于轻度瓣膜旁漏(PVL)、起搏器植入和主动脉夹层的高发生率，并强调了多层计算机断层扫描(MSCT)计划在改善大小和临床结果中的重要性。TAVI结果在选定的BAV和使用新一代THV治疗的常规三尖瓣性AS患者中具有可比。最近的一项前瞻性研究评估了一种自我扩张的THV，强调了TAVI在低风险BAV患者中的安全性和有效性。然而，选择偏倚和缺乏前瞻性数据是固有的局限性，妨碍了TAVI在BAV中的研究的全面推广。具有严重钙化叶和钙化中缝的二叶瓣分型似乎与手术成功受损和更差的临床结果有关。需要更多的研究来了解MSCT在BAV患者识别和风险分层中的作用，这些BAV患者可能适合TAVI。

应用Evolut平台国际经验(BIVOLUTX)注册的二叶瓣主动脉瓣狭窄的目的是评价BAV患者使用自行膨胀的超环面Evolut PRO假肢(Medtronic)的瓣膜性能和临床结果，并探讨不同的计算机断层扫描(CT)分级算法的影响。临床试验网站:NCT03495050。

方法

BIVOLUTX是一项由研究者发起的、国际、多中心、前瞻性注册，包括150例连续的BAV患者，他们在欧洲和加拿大的14个国家中，计划使用Evolut PRO (23,26,29mm)和Evolut R (34mm) THVs (Medtronic)进行TAVI治疗。BAV解剖按Sievers分类。TAVI的指征是基于当地心脏团队的共识。每位患者均提供TAVI手术的书面知情同意书，匿名收集和分析数据。所有数据以电子临床报告表(eCRF)收集。使用Evolut平台进行TAVI的解剖资格由操作者自行决定。2018年6月至2020年1月，共3777例患者接受TAVI治疗。其中206人患有BAV, 152人被认为有资格纳入BIVOLUTX试验。两名患者因使用可膨胀球囊瓣膜进行救援而被排除，一名患者撤回了同意。最后，使用Evolut PRO和R 34 mm平台处理149个样本，并将其纳入注册表(补充图1)。

纳入标准:如果患者有经股TAVI的症状性BAV AS，年龄超过18岁，解剖上适合Evolut平台，预期寿命为>1年，则纳入登记。

研究终点：主要终点为瓣膜性能，定义为平均主动脉瓣膜梯度<20 mmHg或峰值流速<3 m/s, 30天无中度或重度假体瓣膜返流。一个独立的超声心动图核心实验室(梅奥诊所)评估了所有的超声心动图。

次要终点为30天和1年全因和心血管死亡、严重患者假体错配(PPM)，即主动脉瓣膜面积(AVA) <0.6平方厘米/平方厘米，椭圆度指数为30天。所有研究终点均由独立的临床事件委员会根据最新的瓣膜学术研究协会3 (VARC-3)标准进行裁决。

研究性经导管心脏瓣膜：Evolut PRO是美敦力CoreValve Evolut R平台的下一代产品。简而言之，它是一种镍钛合金THV，具有三瓣猪心包瓣膜，缝合于环上瓣。Evolut PRO有一个外部的猪心包在流入水平，旨在减轻瓣瓣旁反流。该装置在主动脉瓣最终脱离前完全可重新定位和回收，有三种尺寸(23,26,29mm)，覆盖18 - 26mm的主动脉环。Evolut PRO和Evolut R XL分别在2017年1月和7月被标记为CE(欧洲一致性)。

基于多层计算机断层扫描(msct)的分级方法：根据Sievers分类法对BAV型进行了分类。中缝的存在，包括中缝的长度。测定主动脉根部钙的总量，并以钙体积表示。主动脉环的周长和周长衍生直径是选择THV尺寸时考虑的尺寸。根据二叶瓣主动脉瓣解剖和装置关系(BAVARD)算法，在主动脉环上方4mm处测量连合间隙(ICD)(图1)。所有的分析都使用一个专用的软件包(3Mensio)。

椭圆度指数计算为最大和最小环空直径的比值(Dmax/Dmin)。主动脉环越圆，椭圆度指数越接近1。

我们前瞻性地记录每个患者，如果尺寸仅基于主动脉环尺寸，ICD为4mm或两种尺寸的结合(综合尺寸)。

所有的MSCT均由医生进行局部分析以制定手术计划，然后送往MSCT核心实验室(美敦力)进行额外的统一研究特异性分析。

统计分析：所有患者数据均在中央eCRF中匿名收集。统计分析是在荷兰鹿特丹伊拉斯谟大学医学中心进行的。对于连续变量，分布的正态性通过Kolmogorov-Smirnov检验进行评估。正态分布的连续变量用平均值±标准差表示;非正态分布的连续变量表示为中位数和四分位数范围(IQR, 25 -75百分位)。分类变量以数字和百分比表示。对两个规模策略组的基线、过程和随访数据进行比较，对正态分布连续变量采用独立样本t检验，对非正态分布连续变量采用Mann-Whitney U检验，对分类变量适当采用卡方检验或Fisher精确检验。我们在表中指出了可用的测量次数，如果缺少数据，则在脚注中进一步说明了缺少数据的性质。所有分析均使用SPSS软件20.0版本(IBM)进行。

结果

研究人群的基线临床特征

2018年6月至2020年1月，欧洲和加拿大的14个国家共有3777名患者接受了TAVI治疗，其中206人(5.45%)患有BAV。在这些BAV患者中，149例(72.3%)使用Evolut PRO和r34平台进行治疗，并纳入BIVOLUTX。研究人群的基线特征见表1。

患者以男性为主(63.1%)，平均年龄为78.4±7.5岁。胸外科医生协会(STS)的平均评分为2.6%(1.7-4.2)，欧洲心脏手术风险评估系统(EuroSCORE) II的平均评分为2.8%(1.7-4.2)。平均主动脉瓣膜面积(AVA)为0.7 (0.60.9)cm2，平均峰值流速为4.2 (3.9-4.5)m/s，平均主动脉瓣膜梯度为45.5 (38.3-52.8)mmHg。

基线MSCT和分级策略

表2和图1综合了术前MSCT的细节。

总的来说，根据运营商的判断，分级策略遵循两种不同的方法。77例(51.7%)患者根据瓣环的大小进行分级;72例(48.3%)患者的是由瓣环和环上瓣尺寸共同决定的。BAV最常见的表型为1型L-R(72.5%)， 0型和2型分别为10.1%和3.3%(图2)。

52例(34.9%)患者中发现中骨钙化。平均周长推算直径(PDd)为24.6±2.0 mm。瓣环基线椭圆度指数为1.3±0.1。主动脉环上方4mm处ICD平均为27.4±1.7 mm。

手术细节

手术细节载于补充表1。

使用的主要Evolut瓣膜通径为29毫米和34毫米(分别为49.0%和36.9%)。球囊预扩张130例(87.2%)。45例患者(30.2%)需要THV回收以优化种植深度。3例(2.0%)患者因初始位错而接受多于1次THV治疗。83例(55.7%)患者行扩张后治疗。一名患者在手术过程中死于导线引发的左心室穿孔。对于基于瓣环选型和环上瓣选型的患者，整体手术细节相似。

30天和1年临床结果

补充表2和表3总结了30天和1年的临床结果。

30天心脏和非心脏死亡率分别为2.6%和1.3%。7名患者(4.6%)经历了中风，被归类为5项残疾。6例(4.0%)患者发生重大血管并发症。29例(19.5%)患者需要植入新的起搏器。器械成功136/149例(91.3%)。未获得器械成功的原因有:TAVI-in-TAVI(3例，2.0%)，心包填塞(4例，2.7%)，2例需要转至开腹手术，手术死亡率(1例，0.7%)，室间隔穿孔(2例，1.3%)和二尖瓣瓣膜器械损伤(3例，2.0%)。大多数患者在30天时处于NYHA功能I/II级(145/ 97,3%)。

随访1年，13例患者失访，15例(11.0%)患者死亡。5例患者死于心血管疾病(3.3%)。卒中9例(7.1%)，致残6例。33例(25.6%)患者需要植入新的起搏器，主要原因是术后高度房室传导阻滞。两名患者接受了平安无事的经皮冠状动脉血管重建术。3名患者(2.4%)接受了重做tavi手术，2名患者(1.4%)需要纠正症状性室间隔缺损，1名患者接受了室间隔缺损经皮闭合术。1例心脏起搏器植入术后发生心包填塞。两名患者(1.6%)患有心内膜炎，一名患者(0.8%)患有亚临床瓣膜血栓。

经导管瓣膜的性能

30天后，142/149(95.3%)的患者观察到瓣膜性能的主要终点:74/77 (96.1%)vs 68/72 (94.4%);p=0.9，分别为瓣环选型和环上瓣选型组。tavi后平均AVA为2.1 (1.8-2.6)cm2，平均AVA指数为1.2 (1.0-1.5)cm2，平均主动脉梯度为7.2 (5.4-9.5)mmHg。主动脉瓣反流以瓣旁性为主，8例(7.5%)为轻微，86例(81.1%)为轻度，9例(8.5%)为轻度到中度，3例(2.8%)为中度。患者-假体不匹配(PPM)在13/143例(9.0%)存活患者中观察到，2例(1.3%)严重。瓣膜功能维持1年，AVA平均为2.1 (1.8-2.5)cm2, AVA指数为1.1(0.9-1.4)，主动脉梯度平均为8.1 (6.2-11.1)mmHg(补充图2)。

1例患者(1.6%)出现中重度返流。3例(4.8%)患者出现严重PPM。

101/149例患者在30天获得tavi后MSCT。平均椭圆度指数保持在1.3 (IQR 1.2-1.4)。

总的来说，30天和1年的临床和超声心动图结果在尺寸策略之间是相似的(中央插图)。

讨论

BIVOLUTX用自行扩大的环上Evolut PRO和Evolut r34评价TAVI对有症状的严重二叶瓣瓣膜狭窄患者的影响。我们注册的主要发现可以总结如下:

1)TAVI使用这种自扩展的BAV平台获得了超过90%的器械成功率。

2)最佳血流动力学瓣膜性能通过平均跨瓣梯度<10 mmHg和峰值流速<2 m/s在30天和1年随访得到证实。

3)瓣环选型策略与环上瓣策略在临床效果和器械成功率上无差异。

4)然而，需要新的起搏器的事件和传导障碍是相当显著的。

这项前瞻性、单臂Medtronic经导管主动脉瓣置换术(TAVR)低风险二叶瓣研究招募了150名患者，平均年龄70岁，STS预测死亡风险(PROM)为1.4，这些患者在Evolut平台上接受了TAVI治疗，治疗严重的BAV AS。筛选委员会对所有患者进行评估，以确保患者参加研究的资格和解剖的适宜性。在BIVOLUTX中，没有筛查委员会，患者平均年龄大8岁，手术风险较高，这可能导致了当前临床实践的更好代表。两组患者的血流动力学(有效孔口面积[EOA]、平均梯度和反流)相似，这加强了Evolut平台在不同BAV解剖结构中用于TAVI的适用性。Evolut PRO的一些特性可能有助于解释这种优异的瓣膜性能。THV重新定位以优化最终植入深度在三分之一的程序中进行;瓣叶的环上位置可能有助于实现大的EOAs和低的假体梯度;封闭膜减轻了瓣膜周围返流。预扩张和频繁扩张后的结合可能有利于器械的整体圆度。

总的来说，BAV患者TAVI后的预后可能受到解剖学特征的影响，如钙负荷和中缝钙化的存在，这可能妨碍最佳的器械扩张，并影响短期和长期的预后。最近，Yoon等人分析了1034例使用商用TAVI平台接受TAVI治疗的0型和1型BAV患者的钙负荷和分布。中缝钙化和过多的瓣叶钙化与主动脉根部损伤、中重度瓣旁返流、中风和30天的全因死亡率升高相关。平均钙体积是2年死亡率的独立预测因子。因此，在BAV患者行TAVI前，需要对瓣膜形态和钙化进行全面分析。钙的负担和分布被认为是中风的一个危险因素。我们报道BIVOLUTX的卒中发生率为4.6%，几乎与Medtronic TAVR低风险双尖牙研究的4%卒中发生率相等，尽管高于近期其他研究报道的卒中发生率。令人欣慰的是，经导管瓣膜治疗(TVT)登记系统比较了3,243名二尖瓣瓣膜置换术患者和34,417名三尖瓣瓣膜置换术患者30天内的死亡率和中风，结果显示两组患者之间没有显著差异。BIVOLUTX人群的中风率不仅与高钙量有关，而且与超过50%的患者在扩张前和扩张后所需的高百分比有关。

事实上，年轻的BAV患者中风致残的风险和影响可能是使用脑栓塞保护装置的一个论据。

19%的患者在30天内需要植入新的起搏器，25%在1年，这比通常报道的三尖瓣AS患者的频率更高;但与Medtronic TAVR低风险二叶瓣研究中30天15%的起搏器起搏器率相似。系统使用一种适应型cusp重叠技术可能会进一步减少BAV患者tavi后使用永久起搏器的需求。该技术在我们登记注册时没有系统地使用，它可以在支架框架流入部分与传导系统相互作用最小的情况下促进高植入。需要对使用cusp重叠技术的二瓣主动脉瓣进行专门的研究。

迄今为止，还没有将BAV解剖结构作为判断as患者TAVI和SAVR的变量，现有数据大多来源于比较手术和经皮治疗的回顾性研究，因为还没有将SAVR和TAVI与BAV进行比较的随机试验。因此，在BAV实施TAVI的决定目前是基于专家的意见，可能需要有经验的TAVI运营商。

对于BAV来说，TAVI背景下最合适的MSCT分级算法仍然是一个有争议的问题。根据BAVARD注册中心的建议，一些操作人员仅仅根据主动脉环的尺寸来选择瓣膜的尺寸，而另一些操作人员则结合了瓣环和环上瓣的尺寸。在我们的注册，相似的程序和临床结果观察时，比较瓣环和瓣环上。

我们的研究有几个局限性。使用Evolut平台进行TAVI的决定是由当地心脏团队决定的，因此，会引入选择偏差。BAV表型主要为Sievers 0型或1型(包括左右尖之间的中缝)，这在西方世界更为常见。我们的发现不应外推到其他BAV表型和/或其他TAVI平台。样本量不允许在二叶瓣表型之间进行任何比较。多层螺旋ct的深度分级和结果分析将是一份专门手稿的重点。

结论

应用Evolut平台行TAVI后，BIVOLUTX显示出良好的生物假体瓣膜性能和良好的临床疗效。进一步的努力应集中于减少传导障碍和神经事件。

参考文献：Tchetche D, Ziviello F, De Biase C, de Backer O, Hovasse T, Leroux L, Petronio AS, Saint-Etienne C, Teles RC, Modine T, Sudre A, Teiger E, Mylotte D, Souteyrand G, Piazza N, Casassus F, Sondergaard L, Angelillis M, Nolasco T, Siddiqui S, Kardys I, Dumonteil N, Van Mieghem NM. Transcatheter aortic valve implantation with the Evolut platform for bicuspid aortic valve stenosis: the international, multicentre, prospective BIVOLUTX registry. EuroIntervention. 2023 May 18:EIJ-D-23-00021. doi: 10.4244/EIJ-D-23-00021. Epub ahead of print. PMID: 37203860.

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