仿生经导管主动脉瓣膜(DurAVR)的早期安全性和可行性

目的:评估DurAVR™THV，一种一流的仿生瓣膜，用于治疗有症状的严重主动脉瓣狭窄(AS)患者的安全性和可行性。

方法:首次在人(FIH)，前瞻性、非随机、单臂、单中心研究。我们招募了有任何手术风险且有严重症状且符合DurAVR™THV假体条件的AS患者，并在基线、30天、6个月和术后1年评估假体成功、血流动力学表现和安全性。

结果:纳入13例患者(73.9±6.4岁，77%为女性)。100%的病例成功植入DurAVR™THV，无器械相关并发症。发生1例通路部位并发症，1例永久性起搏器，1例中度主动脉返流。此外，没有死亡，中风，出血，再手术或心肌梗死报告在任何随访访问。尽管假体环的平均尺寸为22.95±1.09 mm，但在30天观察到良好的血流动力学结果(有效孔口面积(EOA)=2.0±0.17 cm2，平均压力梯度(MPG)=9.02±2.68 mmHg)， 1年(EOA=1.96±0.11 cm2, MPG=8.82±1.38 mmHg)，导致没有患者出现任何程度的假体-患者不匹配。此外，从心血管磁共振(CMR)得到的新的瓣膜性能测量结果显示，在连接中层流恢复与疾病前状态一致，平均吻合长度为8.3±1.7 mm。结论:使用DurAVRTM THV进行FIH研究的初步结果显示，该器械具有良好的安全性，有望在一年的时间内维持血流动力学性能，并可恢复接近正常的血流动力学。需要进一步的临床研究来评估DurAVRTM THV如何在解决AS患者的终身管理挑战中发挥作用。

引言

经导管主动脉瓣置换术(TAVR)自2002年首次使用以来，已经经历了重大的发展，如今已被接受为手术风险较低的年轻患者。这一转变主要是由整体程序的优化、输送系统的易用性和尺寸、残余瓣瓣旁漏的减少以及植入后对永久性起搏器的需要所驱动的。这些渐进式设计的进步促进了患者预后的改善，以及随后TAVR在全球范围内的迅速采用。

尽管取得了这些进展，但使用目前的TAVR设备实现理想的血流动力学性能仍然是一个重要的临床问题。大量的机会存在，以挑战目前的渐进设计改进范式，追求真正的瓣膜设计创新，以恢复血液动力学性能和运动能力到患病前状态为目标。先进的多模态成像，特别是心血管磁共振(CMR)，在我们了解主动脉狭窄(AS)和血流动力学参数(如主动脉血流模式)的临床评估中发挥着越来越重要的作用，这些参数可能成为潜在的治疗目标，因为它们可能影响患者的结果。

DurAVR™经导管心脏瓣膜(THV) (Anteris Technologies Corporation, Eagan, MN, USA)是一种一流的仿生瓣膜，旨在模拟疾病前的天然主动脉瓣膜的性能。传统的生物瓣主动脉瓣是由三块单独的扁平组织缝合在一起构成的，这阻碍了完全的瓣膜开放，从而导致下口区域，并可能与异常的血流模式有关。相比之下，DurAVR™THV是通过将一片组织模压成原生主动脉瓣膜的形状来制造的，从而形成更大的孔口面积和接近正常的血流模式。这种新颖的瓣膜设计，结合了专利ADAPT®组织工程抗凝剂钙化过程，安装在一个短瓣架上，球囊可扩张的平台上，具有大的开放几何形状，用于冠状动脉通路(中央插图，该研究的目的是评估DurAVR™THV治疗有症状的严重AS患者的安全性和可行性，并更好地理解其独特的仿生设计的鉴别影响。

方法

研究设计:前瞻性、单臂、单中心的FIH研究(NCT05182307)。该研究方案由格鲁吉亚第比利斯心脏和血管诊所(THVC)当地伦理委员会批准，并要求所有受试者在使用研究设备治疗时获得知情同意，并确认其参与为期一年的随访。

研究人群：研究筛选了2021年11月至2022年5月期间有任何手术风险的严重、症状性主动脉狭窄(AS)患者(n=25)。其中，12例患者被排除在外，剩下13例患者在研究中。除筛选失败的理由外，本研究的纳入和排除标准在补充附录1和补充附录2中提供。心脏研究小组决定了受试者是否有资格交付DurAVRTM THV假体。在一次亚分析中，健康的对照组是从谢菲尔德的潘卡吉·加格博士的研究中招募来的。所有参与者都同意进行心血管磁共振(CMR)。本研究获当地伦理委员会批准(18/NE/0186)。

器械描述：Anteris DurAVR™经导管心脏瓣膜(THV)系统由DurAVR™THV和ComASUR™经股动脉(TF)输送系统组成。DurAVR™THV由一个可膨胀的球扩支架组成，该支架围绕着一个单片牛心包组织，该组织被模压成一个三叶状瓣膜，以模仿健康的天然主动脉瓣膜的性能。牛心包采用专有的ADAPT®组织工程工艺处理。与用于置换的其他生物材料相比，ADAPT®处理过的牛心包显示出更好的机械性能，如弹性和强度，类似于健康的天然主动脉瓣单件结构的目的是复制天然瓣膜组织的连续性，减少制造过程中所需的针数，从而减少潜在的钙化起始位点。ADAPT®组织工程工艺是一种缓解生物假体钙化影响瓣膜耐用性的平台技术。它基于一种多因素方法，其中所有已知的抗原(磷脂、细胞和细胞残余物、核酸、α - gal)和过程化学(交联和储存)，负责导致钙化的炎症反应的处理球囊可膨胀的框架具有大的、开放的几何形和Marker，以促进瓣膜旋转，并实现与固有主动脉瓣膜的连合对齐，从而改善血流动力学性能和冠状动脉通路。该瓣膜还包括一个PET裙部，以减少潜在的主动脉瓣旁渗漏(PVL)(中央插图，a面板)。该瓣膜目前有一种尺寸，用于治疗21 - 25mm面积衍生直径的天然主动脉环。DurAVR™THV直接压接在气囊膨胀导管上，通过ComASUR™TF输送系统经股动脉输送。

手术流程：考虑到本研究的FIH性质，所有手术均在全身麻醉和经食管超声心动图(TEE)引导下进行。对于外设接入情况，使用了ComASUR™TF输送系统。一个22 Fr Gore DrySeal传输鞘(兼容可扩展的14 Fr鞘目前正在开发中)被引入血管系统，一根Safari导线被放置在左心室。瓣膜置入术前均行球囊主动脉瓣成形术并快速起搏。在对DurAVR™THV的位置进行评估后，在DSA引导下将其部署到合适的解剖位置。然后通过TEE评估适当的瓣膜扩张、血流动力学功能、是否存在瓣旁渗漏和中央主动脉反流。根据需要，所有接受tavr后低剂量乙酰水杨酸(100mg)或双重抗血小板治疗的患者均遵循欧洲瓣膜性心脏病抗凝管理指南。

研究评估和主要终点：对患者进行基线评估，并在术后30天、6个月和1年再次进行评估。就诊包括体检、超声心动图、心脏CT和CMR评估、堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)和6分钟步行测试(6MWT)。主要的性能终点是单个DurAVR™THV的正确定位到正确的解剖位置和术后血流动力学性能;安全终点为30天和1年随访时的全因死亡率、心肌梗死、致残中风和危及生命的出血。根据varc3指南确定研究终点。

心脏超声心动图：所有超声心动图均按照美国超声心动图学会TTE检查指南进行分别采用平均梯度和峰值速度以及无量纲指数对主动脉狭窄进行分级。有效孔口面积(EOA)由连续方程计算。

心血管磁共振(CMR)： CMR在3.0T Ingenia (Philips Healthcare, Best, Netherlands)进行。腔长轴和一组短轴图像按照标准协议获得平衡稳态自由进动呼气末屏气电影图像二维相衬速度编码流，每RR间隔30帧，在升主动脉中管交界处和主肺动脉中层上方的正交平面上获得。

心脏磁共振图像分析：所有的CMR图像分析都是在核心实验室使用商业研究软件MASS (Version 2022EXP，莱顿大学医学中心，莱顿，荷兰)进行的。峰值收缩期流量位移(Peak systolic flow displacement, FD)作为流量偏心的标志，计算血管中心线到偏心流中心的距离。在收缩期峰值时，其整体血管大小被归一化本文以百分数的形式给出。峰值收缩期血流逆转比(FRR)的计算方法如先前文献所述。

统计学分析：这是一项FIH可行性研究，因此，与历史对照相比，主要终点不存在统计差异。样本量允许研究人员对研究人群中DurAVR™THV的安全性进行定性评估。研究终点包括基线特征、程序细节和临床结果，以百分比表示分类变量，均数±标准差表示连续变量，未进行正式统计检验。

结果

基线患者特征：13例患者被纳入研究。拟治疗(ITT)人群的基线特征见表1。

平均年龄(73.9±6.4)岁，女性10例(77%)。总体而言，患者的平均胸外科医生协会评分(STS)为2.3±1.1%。术前，11例患者(85%)属于纽约心脏协会(NYHA)功能类II, 2例(15%)属于NYHA功能类III。CTA显示主动脉环平均收缩直径为22.95±1.09 mm。在这项FIH研究中，我们治疗了几个具有挑战性的解剖结构，包括严重的瓣环钙、极端的小叶钙、1型二尖瓣和严重的左心室流出道(LVOT)钙。

手术特征和临床终点: 13例纳入研究的患者均成功植入单一DurAVR™THV(100%成功)。手术特征和细节见表2。

2021年11月入组的第一组5例患者接受了直接主动脉入路TAVI手术。在ComASUR™TF交付系统开发完成后，于2022年5月纳入了第二组患者(8例)。血管通路经股动脉7例，经颈动脉1例。没有设备相关的并发症，不需要第二个TAVR设备，也不需要转换为心内直视手术。发生1例入路部位并发症(髂外动脉和股总动脉血栓形成，继发于入路部位关闭)。患者术后第一天接受了血管手术，该事件以良好的结果解决。此外，对于既往存在右束支阻滞(DurAVR™THV植入前QRS持续时间144 ms)和左前束阻滞的患者，术后6天植入1个新的永久性起搏器作为预防措施。

研究安全终点如表3所示。

在30天、6个月和1年的随访时间内，均无死亡、心肌梗死、中风、轻度或危及生命的出血发生。除植入永久起搏器的患者外，在随访过程中未发现与装置相关的并发症、再手术或再干预，也未观察到QRS和PR间隔的变化。此外，无神经功能障碍或急性肾损伤记录。6MWT的结果显示，与基线相比，在一年内平均步行距离增加了31%。此外，与基线相比，6个月(n=13)的KCCQ得分提高了20.4分，1年(n=5)的KCCQ得分提高了22.9分，表明运动能力和生活质量持续改善。

超声心动图结果显示，在1年的随访中，TTE的血流动力学表现强劲且一致(表4)。尽管平均环径较小(基线CT为22.95±1.09 mm)，但术后30天TTE显示平均有效孔面积(EOA)为2.0±0.17 cm2，平均指数有效孔面积(EOAi)为1.14±0.15 cm2/m2。平均压力梯度(MPG)为9.02±2.68 mmHg，平均多普勒速度指数(DVI)为0.53±0.1。6个月(n=13)的回声评估证实了持续的表现，平均EOA为1.93±0.15 cm2(平均EOAi为1.10±0.18 cm2/m2)，平均MPG为8.58±2.04 mmHg，平均DVI为0.55±0.10。前5例患者1年的结果显示，平均EOA为1.96±0.11 cm2(平均EOAi为1.11±0.07 cm2/m2)，平均MPG为8.82±1.38 mmHg，平均DVI为0.54±0.05，进一步证实了这些结果(中央插图，图B)。此外，未观察到中度或重度假体-患者错配(PPM)(表4)

在第二组患者的第一例中，由于近端瓣膜框架球囊过度扩张引起的中度中央主动脉反流(AR)，在随访6个月后仍未改变。在整个队列中，在30天，6个月和1年没有中度或重度瓣膜性漏(PVL)。30天无/迹5例，6个月无/迹7例。在完成一年评估的前5名患者中，2名有轻度PVL, 3名无/痕迹。

术后30天的CT结果证实瓣叶活动正常，无钙化。CT图像显示DurAVR™THV与种植体处于相同位置，无框变形。1例低减毒的瓣叶增厚(HALT)局限于基底部，1例在右尖部发生50-75%的HALT。这些亚临床结果均未导致血流动力学和/或症状的改变。两名患者开始口服抗凝治疗，导致50-75%的HALT完全消除，而另一名患者保持不变。

DurAVR™THV仿生瓣膜性能评估的新参数

DurAVR™THV的独特单张设计和性能在多种模式下进行了评估。术中经食管回声(TEE)显示平均单瓣接合长度为8.3±1.8 mm。30天的CT扫描结果与这些结果一致，并直观地显示了体内独特的传单设计(图1A)。

TTE在30天内显示整个瓣膜处于一致的层流状态(图1B)。另外，前5例(5)患者在6个月时行CMR，结合升主动脉水平二维相位对比，研究DurAVRTM THV植入术后主动脉血流生理学。通过测量主动脉血流位移(Aortic flow displacement, FD)和主动脉收缩血流逆转比(Aortic systolic flow inversion ratio, FFR)来评估主动脉血流特征。FD平均值为14±10 cm, FFR平均值为4±6%。前5名接受DurAVR™THV的患者的结果与5名年龄-体重匹配的健康主动脉瓣对照组的结果进行了比较(中央插图，C面板)。健康对照组的特征及其与DurAVR™THV组的比较见补充附录3。与正常对照组相比，DurAVR™THV受体的流量排量(FD, 14±10 cm vs 10±5 cm, p=0.453)和最小流量逆转率(FRR, 4±6% vs 1±1%，p=0.328)相当。这些结果与30天的超声心动图结果相结合，表明DurAVR™THV的新型单张设计恢复了主动脉瓣血流。

讨论

在本研究中，我们报告了新型仿生DurAVRTM THV的首次临床应用。高种植成功和良好的安全配置被证明。在这个小样本量中，没有安全终点(任何原因的死亡率、心肌梗死、致残中风和危及生命的出血)发生。1例永久起搏器植入术(PPI)的报告在一个病人原有的传导障碍。值得注意的是，在整个研究过程中，其余患者的QRS波间隔均未观察到基线值的增加。30天TTE显示1例中度中央性AR继发于球囊过度扩张，在6个月的随访中保持不变。考虑到这是一项首次在人类的研究，我们选择在所有病例中进行主动脉瓣球囊前成形术(BAV)我们的种植策略比较保守，先缩小尺寸，再增加体积。在77%的病例中我们还进行了扩张后手术。在更大规模的临床研究中，我们预计扩张前和扩张后的比率会更低，与其他球囊扩张thv相似。

DurAVR™THV在长达1年的随访中显示了出色的血流动力学性能，尽管患者平均环面积较小。来自临床研究的当代数据显示，在主动脉瓣膜面积基线和瓣环直径相似的患者中，EOA值更小DurAVR™THV在30天后的平均EOA为2.00±0.17 cm2，而在Hahn等人的研究中，SAPIEN 3组(天然主动脉瓣膜面积385-439 mm2)的平均EOA为1.58±0.33 cm2，而Evolut R组(天然瓣环直径>22.3 -≤23.3 mm)的EOA为1.82±0.43 cm2。在我们的研究中，我们收集了有利的血流动力学结果，这是DurAVR™THV的仿生设计和长适配长度的结果，这允许更大的EOA。

近正常血流动力学的恢复可能有助于改善6分钟步行测试(6MWT)测量的运动能力和通过KCCQ评估的生活质量。这与当前TAVR指南的改变特别相关，TAVR指南建议年轻和低风险的患者有积极的生活方式。

先前使用4D Flow CMR量化主动脉血流动力学的观察性研究表明，TAVR器械比手术AVR具有更大程度的血流偏心率，可能导致壁面剪切应力增加，动脉硬度增加，主动脉根部扩张，，这是不理想的临床结果，如果TAVR在年轻队列患者中被考虑。最近，一项大型观察研究也证实了收缩期血流逆转与升主动脉扩张独立相关。即使主动脉瓣没有明显的梯度我们的CMR-sub研究报告了主动脉血流偏心率和收缩期血流逆转比的首次恢复。总的来说，我们的数据表明，DurAVR™THV的新单张设计可以恢复升主动脉血流模式。这一生理优势可能在降低主动脉扩张和重构的风险、改善AVR手术后可能增加的主动脉僵硬方面具有潜在的临床益处。心肌恢复和心肌重塑。

研究局限性

本研究并非没有局限性，因为这是首次在人类中进行的研究，样本量小，没有比较臂。因此，目前的研究为未来更大人群的试验和验证临床结果提供了洞见。此外，本研究对每个随访时间点的临床终点没有统计学支持，因此，对结果的解释应谨慎，仅考虑假设产生。考虑到随访时间的长短，本研究并不是为了证明DurAVR™THV系统的耐久性。

结论

DurAVRTM THV FIH研究提供了令人鼓舞的回声和CMR证据，表明近正常的血流动力学，以及在1年随访时与其独特的本地样特性相关的正常血流特征。本文提供的初步观察结果将作为未来动力临床试验的基础，以更好地了解仿生设计(血流动力学和正常血流)的急性益处如何影响as长期治疗中的生活质量、耐久性、心肌恢复、心肌重塑和主动脉病变。

DurAVRTM THV FIH研究在1年随访中提供了令人鼓舞的回声和CMR证据，证明其独特的单片单张设计改善了血流动力学和归一化血流特征。这些发现表明，瓣膜小叶设计在急性血流动力学益处(EOA和MPG)以及主动脉血流模式(层流)方面似乎发挥了重要作用，可能导致短期和长期有利的临床意义。进一步的研究和与其他商业TAVR系统的直接比较将确立这种新型和高分子TAVR器械的临床价值。

参考文献：

Early safety and feasibility of a first-in-class biomimetic transcatheter aortic valve (DurAVR) - EuroIntervention (pcronline.com) Susheel K. Kodali1, MD; Paul Sorajja2, MD; Christopher U. Meduri3, MD; Kari Feldt3,4, MD; João L. Cavalcante2, MD; Pankaj Garg5,6, PhD; Nadira Hamid2, MD; Karl K. Poon7, MD; Magnus R.M. Settergren3,4, MD, PhD; Marcus R. Burns2, DNP; Andreas Rück3,4, MD; Janarthanan Sathananthan8, MD; Alan Zajarias9, MD; Tamaz Shaburishvili10, MD; Teona Zirakashvili10, MD; Maia Zhividze10, MD; George Katchakhidze11, MD; Vinnie (Vinayak) N. Bapat2, MBBS, MS, MCh, FRCS (Ed), FCRS (CTh) DOI: 10.4244/EIJ-D-23-00282

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