快报 | 数字化依从性技术对结核患者治疗结局的影响研究

作者：刘小秋，Jennifer Thompson，董海燕，Sedona Sweeney，李雪，袁燕莉，王晓萌，何旺瑞，Bruce Thomas，徐彩红，胡冬梅，Anna Vassall，桓世彤，张慧，姜世闻，Katherine Fielding，赵雁林

第一作者及单位：刘小秋，中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心

通信作者及单位：赵雁林，中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心；Katherine Fielding，英国伦敦卫生及热带医学院

Digital adherence technologies to improve tuberculosis treatment outcomes in China: a cluster-randomised superiority trial

Lancet Glob Health，2023，11（5）:e693-e703.

doi: 10.1016/S2214-109X（23）00068-2.

PMID: 37061308.

研究背景

世界卫生组织（WHO）结核病指南推荐每日固定剂量复合制剂（FDC）联合治疗利福平敏感性结核病，包括2个月的强化期使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，4个月的继续期使用异烟肼和利福平。坚持规则服药治疗被认为是治愈和减少结核病复发的重要因素。中国自1992年全面推行现代结核病控制策略（简称“DOTS策略”），并于2005年实现全覆盖，其中直接面视下督导服药（DOT）作为该策略的重要组成部分，要求患者在医务人员的直接面视下服用抗结核药物，以帮助患者提高服药依从性。然而，一项基于中国结核病治疗依从性文献的系统综述显示，仅有20%的患者由医务人员直接面视督导服药，超过50%的患者是自行服药治疗。尽管如此，据报道中国对新发和复发的利福平敏感结核病的成功治疗率为95%。

数字化依从性技术，包括短信服务和电子药盒等支持患者坚持服药，有可能通过改善患者和医务人员之间的互动，提高治疗的依从性和效果。电子药盒通过铃声和/或灯光提醒患者，药盒打开（等同于服药的行为）被数字化记录，然后由医务人员实时或在常规就诊时使用，以便为出现依从性问题的患者提供更多的依从性支持（称为差异化管理）。在WHO最新发布的结核病治疗指南中，提出了一项附条件的推荐建议，即对利福平敏感结核患者可以使用数字化依从性技术，如追踪器（如移动电话短信）或电子药盒，以帮助患者坚持服药。

有3项研究表明，数字化依从性技术可改善结核病治疗结果：在肯尼亚进行的一项个体随机试验表明，在使用短信提醒和非结构化补充服务数据干预时，主要通过减少失访来减少不良结局（治疗中死亡、失访或治疗失败死亡、失访、治疗失败、转为耐多药治疗）；在乌干达进行的阶梯楔形试验中，接受短信式（99DOTS）干预的患者与基于社区的直接观察治疗相比，成功治疗率（治愈或完成治疗）有所提高。99DOTS 干预包括每日自动短信提醒以及与患者确认每日服用剂量；在秘鲁，一项针对个体随机试验的符合方案病例的数据分析显示，接受实时电子药盒提醒的患者，其成功治疗率有所增加，如果电子药盒未打开，患者会收到短信提醒预定的治疗时间，如果药盒仍未打开，则升级为向督导员（家庭、志愿者和基层医生）发送短信。

本研究旨在评估应用电子药盒辅助管理结核患者、对依从性差的患者实施差异化管理等综合干预措施对结核患者治疗依从性和治疗结局的影响。

研究方法

该研究是在中国4个地市（共24个县/区）开展的历时4年多的一项整群随机试验。按1:1的比例将24个组群随机分配到干预组和对照组。研究招募了年龄≥18岁、GeneXpert阳性且利福平敏感，能接受FDC每日治疗的肺结核患者。干预组的患者将使用电子药盒进行管理，电子药盒每日提醒患者服药并记录服药情况，医生每月根据电子药盒的服药记录评估患者依从性，对依从性差的患者进行强化管理。对照组患者接受常规治疗管理（无提醒功能的电子药盒）。研究总观察时间为18个月，包括6～7个月的治疗和11～12个月随访。主要结局指标为总体不良结局，包括治疗结束时的不良结局或在治疗开始之后18个月复发。

研究结果

该研究自2017年1月26日至2019年4月3日共评估了15257例患者，根据纳入和排除标准，最终入组的结核病患者共2686例，其中干预组1298例，对照组1388例。在2686例患者中，男性1909例（71%），女性777例（29%），中位年龄为44岁（IQR：29～58），两组患者职业均以农民为主[干预组45%（585/1282）和对照组58%（798/1387）]。对照组患者中本地户籍居民的占比78%（1088/1388）高于干预组68%（883/1298），见表1。在观察终止时间（共18个月），对照组中6%（88/1388）患者和干预组5%（60/1298）患者缺失总体不良结局数据。

表1 基线特征

对缺失结果进行多重填补后，对照组中16%（239/1388）患者，干预组中16%（224/1298）患者发生总体不良结局事件。两组总体不良结局风险之间比较无统计学差异[aRR为1.01（95%CI：0.73～1.40）；ARD为0.7%（95%CI：-4.5～5.9%）]，见表2。

表2 主要和次要结局指标（不包括依从性）

进一步分析显示，在不同就诊类型、患者年龄、教育水平、性别或家庭支出的组间，总体不良结局的风险无统计学差异，见图1。干预措施与城市地区人群总体不良结局风险增加有关[对照组47/326（11%）和干预组62/330（21%）；aRR为1.74（95%CI：1.02～2.98）]。对照组和干预组总体不良结局的变异系数分别为0.3和0.4。

图1治疗人群总体不良结局的亚组分析

总体不良结局事件多因死亡、失访、治疗失败或转为耐多药结核病治疗所致，两组之间总体不良结局事件发生的比例相似[对照组14%（203/1350）和干预组13%（188/1283）；aRR为0.97（95%CI：0.69～1.35）]，且其中多数是由失访造成的[对照组10%（156/1350）和干预组9%（133/1283）；aRR为0.92（95%CI：0.59～1.44）]。成功治疗的患者中，两组复发率相似[（对照组1.5/100人年）和（干预组2.4/100人年）；aRR为1.60（95%CI：0.75～3.42）]，见表2。

干预组患者在1个月内漏服药次数超过20%的比例较对照组降低了64%[（干预组16%（0.9/6）和对照组46%（2.7/6）；aRR为0.36（95%CI：0.27～0.50）]，平均漏服药次数较对照组减少了57%[干预组11%（16/160）和对照组27%（42/160）；aRR为0.43（95CI：0.34～0.53）]，见表3。

表3药物治疗依从性和过程测量的次要结局

研究结论

应用电子药盒等综合干预措施对降低结核患者治疗不良结局的效果不明显，但能够显著减少患者治疗的不依从性。

注：除非特别声明，本公众号刊登的所有文章不代表《中国防痨杂志》期刊社的观点

供稿：李玉红 刘小秋

编辑：于   菲  

审校：范永德

发布日期：2023-05-22

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