肝研速览第四十期丨三大期刊四篇研究报告奉上

引言

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平台与吉林大学第一医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目--“肝研速览”。

“肝研速览”第四十期，我们对发表于Journal of Hepatology、Hepatology Research、Hepatology International 的三篇研究报告进行分享，以启迪临床。

Journal of Hepatology

长期甲氨蝶呤治疗相关的肝纤维化风险可能被高估

2023年5月，英国诺丁汉大学医学院和美国国立卫生研究院诺丁汉生物医学研究中心的Edmond Atallah等人在期刊Journal of Hepatology上以“Risk of liver fibrosis associated with long-term methotrexate therapy may be overestimated”为题发表的研究结果，揭示我们过往可能高估了甲氨蝶呤本身导致肝纤维化的风险。

甲氨蝶呤(MTX)作为治疗类风湿性关节炎和银屑病伴或不伴关节炎的药物已被广泛应用数十年。英国NICE(国家临床优化研究所)推荐其作为初诊类风湿关节炎(RA)和需要系统治疗的成人中重度银屑病患者的一线治疗方案。MTX诱导的肝损伤自20世纪70年代初就有描述，许多研究对此进行了调查，但多为回顾性队列研究，他们对肝病危险因素的报告不足，这导致了大量指南推荐强化监测策略和肝脏活检。

2014年6月至2021年9月，从英国(布拉德福德、布莱顿、康沃尔、诺丁汉、朴茨茅斯和萨里)的6个不同地点前瞻性招募诊断为RA或银屑病≥2年的成年患者。根据MTX暴露情况将患者分为两组。MTX组包括入组前接受MTX治疗超过6个月的患者。未暴露组包括从未接受过MTX(no-MTX)的患者。排除合并其他皮肤科或风湿科疾病或既往存在肝脏疾病的患者，除外NAFLD或酒精相关性脂肪肝。入组时记录临床资料，包括年龄、性别、体重、身高、BMI、腰围、糖尿病、高脂血症、高血压、饮酒及详细用药史。在接受MTX的患者中，记录剂量和持续时间。根据患者的MTX监测图和用药记录考虑剂量随时间的变化，并计算总累积剂量。使用TE(瞬时弹性成像)评估肝硬度。7.9kPa的临界值用于排除晚期纤维化，11.5kPa用于排除肝硬化。在诺丁汉大学医院进行HA、PIIINP和TIMP-1的测定，并计算ELF(增强肝纤维化)评分，使用制阈值9.8来排除晚期纤维化，11.3来排除肝硬化，在长达7年的随访中，这些阈值已被证明与混合性慢性肝病患者的临床结果相关。

共纳入999例患者(平均年龄60.8±12岁,女性占62.3%)。976例肝脏硬度可靠的患者中，149例(15.3%)肝脏硬度≥7.9kPa(15.3%)。虽然未暴露患者中肝脏硬度≥7.9kPa的比例较高，但这种差异未达到统计学意义(P=0.08)。然而，与暴露组47例(5.5%)相比，未暴露组14例(11.6%)达到肝硬化诊断标准(P=0.01)。

在单因素分析中，与肝脏硬度升高≥7.9kPa显著相关的因素有男性、银屑病、BMI、糖尿病、高脂血症和高血压，MTX治疗时间表现出保护作用。在校正糖尿病状态后，二甲双胍的使用与肝脏硬度的升高并不独立相关。在多变量分析中，MTX累积剂量和持续时间与肝脏硬度升高均无显著相关性。糖尿病与肝脏硬度≥7.9kPa(P<0.001)的独立关联最强。其他显著关联的因素还有年龄(P=0.04)、男性(P=0.02)和BMI (P<0.001)。在该模型中，银屑病与肝脏硬度升高的关联具有统计学意义(P=0.004)。在892例进行ELF评分的患者中，暴露组28.6 %的患者ELF≥9.8，非暴露组35.2%的患者ELF≥9.8，两组均有2.9 %的患者ELF≥11.3，提示肝硬化，但组间差异无统计学意义。

在单因素分析中，与ELF升高≥9.8相关的因素有MTX累积剂量、MTX持续时间、年龄、RA、高血压和规律服用NSAIDs。在多因素分析中，规律服用NSAIDs与ELF升高的相关性最强(P=0.003)，提示RA的关节炎症程度可能混淆ELF作为肝纤维化评估的无创标志物。

总之，作者团队发现在RA或银屑病患者中，MTX累积剂量或持续时间与肝脏硬度无相关性。这表明在代谢综合征和NAFLD风险较高的人群中，MTX本身导致肝纤维化的风险可能被高估了。因此，这支持了目前关于需要改善患者与肝纤维化相关的代谢危险因素的证据。MTX累积剂量和持续时间与RA亚组的ELF评分相关，可能反映关节炎活动而非肝纤维化。炎症程度，尤其是RA患者，可能会混淆ELF作为检测纤维化的标志物；因此，TE将是筛查显著纤维化的一种更可靠的工具。应重新审查监测MTX患者的指南，将非侵入性测试与目前对肝酶和PIIINP的依赖进行比较，并在未来的研究中考虑对该人群定期评估的成本效益。

摘译自：Atallah E, Grove JI, et al. Risk of liver fibrosis associated with long-term methotrexate therapy may be overestimated. J Hepatol. 2023 May;78(5):989-997. 

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 孙明慧 华瑞

Hepatology Research

多中心、回顾性、队列研究显示，血小板计数可预测非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者肝细胞癌的发生

2023年4月，日本大阪大学医学部高级代谢肝病研究室的学者在期刊Hepatology Research(IF=4.245)中以“Multicenter, retrospective, cohort study shows platelet counts predict hepatocellular carcinoma development in patients with nonalcoholic fatty liver disease”为题发表了血小板计数预测NAFLD患者肝细胞癌的发生可能性的相关研究，探讨了在调整性别、年龄等因素时，血小板计数与肝癌的发生的相关性。

NAFLD是慢性肝病最常见的病因，影响大约25%的成年人。NAFLD(定义为存在≥5%的肝脏脂肪变性)是肥胖的临床后果，可进展为NASH。非酒精性脂肪性肝炎的组织学特征是脂肪变性和炎症伴或不伴纤维化，最终导致肝硬化、肝癌或终末期肝病。血小板计数在NAFLD/NASH早期升高，并随着疾病进展而降低。在NASH的早期阶段，随着组织学纤维化程度的增加，血小板活化和聚集增加，但血小板计数呈线性下降。一项对1048例经活检证实的NAFLD患者的研究发现，诊断严重纤维化(3-4期)的最佳血小板计数界值为192×10^9/L。因此，研究人员使用一项多中心、基于登记的队列研究数据，检验了经活检证实的NAFLD患者的血小板计数对预后的价值。

作者纳入了1994年12月1日至2020年12月31日期间所有确诊为NAFLD的患者，并跟踪这一队列，直到2021年3月31日，以确定临床肝细胞癌结果。同时排除了过量饮酒(男性>30克/天；女性>20克/天)或其他原因的肝病，包括病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、药物性肝病、原发性胆管炎或胆道梗阻的患者，以及影响血小板计数的疾病(如特发性血小板减少性紫癜和原发性血小板增多症)。

在本研究中，作者建立了两种肝细胞癌模型。模型1包括血小板计数、性别、年龄和NASH诊断。模型2包括血小板计数、性别、年龄和糖尿病诊断。作者发现当分析与组织学纤维化阶段相关的血小板计数时，不同组织学阶段的血小板计数分布不同(经Kruskal-Wallis检验P<0.001)(图1)。同时还分析了NAFLD患者肝活检时血小板计数与肝细胞癌发展风险之间的关系，研究发现较低的血小板计数与发生肝细胞癌的风险增加相关。与血小板计数为192×10^9/L的患者相比，血小板计数为100×10^9/L的患者发生肝癌的未调整HR为7.37(图2)。男性为10. 1，女性为5.09(图3、图4)。此外，作者还进行了单因素和多因素分析，结果均显示，与性别、年龄、NASH、糖尿病等因素相比，血小板计数对肝细胞癌的发生影响最为显著(图5、图6)。

图1

图2

图3

图4

图5

图6

血小板在体内平衡和血栓形成中起着关键作用。作者和研究人员首次证实，随着肝纤维化分期的增加，血小板计数减少，而这可能是慢性肝病门脉高压所致的脾功能亢进所致。另一种可能的机制可能涉及减少TPO的产生。慢性肝病患者血清TPO水平的显著降低被认为是导致肝硬化患者血小板减少的主要病理机制。然而，NAFLD患者的纤维化发展与TPO之间的关系仍不清楚，应在未来的研究中澄清。低血小板是最常见的门静脉高压症的实验室体征，与肝静脉压力梯度有轻微的相关性。结合血小板计数和其他无关的非侵入性检查(如肝脏硬度或脾大小)可提高诊断临床上有意义的门静脉高压症的能力。此外，非酒精性脂肪肝患者的血小板减少症比慢性丙型肝炎患者更轻，因为非酒精性脂肪肝患者的血小板计数相对较高，临床医生很容易根据血小板计数来预测肝纤维化的进展，同时对进一步判断疾病的进展具有重要的意义。

摘译自：Fujii H, Fujii M, et al. Multicenter, retrospective, cohort study shows platelet counts predict hepatocellular carcinoma development in patients with nonalcoholic fatty liver disease.Hepatol Res. 2023;53(5):391–400.

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 曹晓旋 金清龙 报道

Hepatology International

COVID-19的肝胆长期后果：重症COVID-19患者继发硬化性胆管炎的发生率急剧增加

2023年4月，德国柏林慈善大学医院肝病与胃肠病科室中的Silke Leonhardt, Christian Jürgensen等人在期刊Hepatology International(IF=9.029)以“Hepatobiliary long‑term consequences of COVID‑19: dramatically increased rate of secondary sclerosing cholangitis in critically ill COVID‑19 patients”为题发表了重症COVID-19患者继发硬化性胆管炎的发生率急剧增加的相关研究，探讨了这种COVID-19并发症的发生率和结局，并确定可能的危险因素。

2019年底出现了一种导致严重急性呼吸系统综合征的新型冠状病毒。这种SARS-CoV-2是一种“经典”呼吸道病毒，主要影响上呼吸道和下呼吸道系统。最近的证据表明，2019冠状病毒病(COVID-19)不仅限于呼吸道，还涉及其他器官系统，如皮肤、肾脏、眼睛、内分泌器官以及心血管和中枢神经系统。几种实验证据，包括对人肝脏中SARS-CoV-2进入受体ACE2的分析表明，SARS-CoV-2可以直接感染肝细胞，特别是胆管细胞(即胆道上皮细胞)并在肝细胞中复制。从临床角度来看，许多作者都报道了与COVID-19肺炎相关的继发性硬化性胆管炎的胆道破坏(也称为“COVID-19胆管病”)。本研究的目的是估计这种COVID-19并发症的发生率和结局，并确定可能的危险因素。

这项观察性研究是在德国柏林慈善大学医院和柏林急救医院进行的，研究对象是住院的COVID-19肺炎患者，其中包括1082名机械通气的COVID-19患者。通过单因素和多因素分析将发生SSC的COVID-19患者与COVID-19对照组进行比较，发现新型冠状病毒感染后SSC的发生且仅发生在有创通气的危重患者中，但他们之间存在极端聚集性。每43名有创通气的COVID-19患者中就有一人出现这种并发症。危重症COVID-19患者继发性硬化性胆管炎(SSC-CIP危重病人继发硬化性胆管炎)发生前的危险因素为入院时全身血氧供应减少(如低PaO2/FiO2、缺血性器官梗死)、多器官功能衰竭(高SOFA评分)、高纤维蛋白原水平和静脉使用氯胺酮。多因素分析证实纤维蛋白原和血浆乳酸脱氢酶升高是与胆管病发病相关的独立危险因素。与COVID-19相关的SSC-CIP 1年无移植存活率为40%。

图1

（摘自文中Fig1）柱状图显示了具有所选危险因素的患者在该组中的比例。A氯胺酮使用，B俯卧位，C器官梗死，D肾脏替代治疗。* P<0.05， ** P<0.01

图2

（摘自文中Fig2）ICU入院时SSC-CIP的危险因素。发生SSC-CIP的COVID-19危重患者(n=25，红色数据点;SSC-CIP组)与非SSC-CIP组相比(n=25，对照组)。点和三角形表示个体患者的数值，水平线表示中位数，条形图表示四分位数范围。A SOFA评分，B氧合指数(PaO2/ FiO2)， C血清纤维蛋白原，D血清肌酸激酶，E血清肌红蛋白。*P<0.05， **P<0.01

图3

（摘自文中Fig3）伴有和不伴有SSC-CIP的COVID-19患者的Kaplan-Meier生存分析。发生SSC-CIP的COVID-19危重患者(n=25;SSC-CIP)与非SSC-CIP相比(n=25，蓝色；COVID19对照)

研究表明，COVID-19后SSC-CIP是一种缺氧/缺血事件，可能会因纤维蛋白原相关的高粘度而加剧。新冠肺炎相关SSC-CIP发病率高，生存率低，是肝病学家面临的重大挑战。

摘译自：Leonhardt S, Jürgensen C, et al. Hepatobiliary long-term consequences of COVID-19: dramatically increased rate of secondary sclerosing cholangitis in critically ill COVID-19 patients. Hepatol Int. 2023 Apr 29:1–16.

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 郭汝华 季慧范 报道

Hepatology International

血清白细胞介素-6水平可预测酒精相关性慢加急性肝衰竭患者的预后

慢加急性肝衰竭(ACLF)是肝硬化患者可发生的一种并发症，其特征是肝功能急性恶化、器官衰竭、肝纤维化和短期内高风险的死亡率。ACLF的病理生理机制包括感染引起的全身性炎症、药物或酒精急性肝损伤和病毒性肝炎。据报道，根据APASL标准诊断的中国ACLF患者中，HBV感染是大多数背景肝病的原因。另一方面，酒精性肝硬化是欧洲患者发生ACLF的主要原因。在日本，大多数ACLF患者有大量饮酒的背景。由于ACLF患者没有特异性的治疗方法，ACLF的治疗主要是基于病因的治疗、并发症的治疗和提供人工肝支持系统。不幸的是，一些患者对医疗干预没有反应，肝移植仍然是ACLF患者治疗失败的最终治疗方法。

2023年4月26日，Serami Murakami(村上春美)、Michio Imamura(今村美雄)共同通讯在Hepatology International在线发表题为“Serum interleukin‑6 level predicts the prognosis for patients with alcohol‑related acute‑on‑chronic liver failure”的研究论文，该研究发现酒精相关性ACLF患者血清中IL-1β、IL-8、IL-10、IL-12p70、TNF-α等炎症因子浓度显著升高(图1)。在这些炎症细胞因子中，IL-6浓度升高尤其与预后不良相关。血清IL-6与第4天MELD评分相结合可以更准确地预测酒精相关性ACLF患者的预后。

这项回顾性队列研究纳入了46例与酒精相关的ACLF患者，包括扩展型和/或可能型，检测血清炎症因子(白细胞介素[IL]-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、TNFα)浓度，评估预后并确定与生存相关的因素。在平均33天的观察期内，19例患者死亡，3例患者接受了活体供肝移植。未接受肝移植治疗的患者在1、3、6和12个月时的累积生存率分别为69、48、41和36%。19例死亡患者中有18例在ACLF诊断后6个月内死亡。血清炎症因子浓度显著升高，接受肝移植或入院后6个月内死亡的患者血清IL-6水平显著高于生存组。多因素分析发现，入院时IL-6>23.3 pg/mL，入院第4天终末期肝病模型(MELD)评分≥25是6个月内死亡率的重要独立因素。

图1

(摘自文中FIGURE 2)酒精相关性ACLF患者血清炎症细胞因子水平。检测健康受试者(n=22)、酒精性肝硬化患者(n=24)和酒精相关性ACLF患者(n=46)血清中IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、Il-12p70和TNFα的浓度。

总之，该研究提出酒精相关性ACLF患者血清IL-1β、IL-8、IL-10、IL-12p70和TNF-α水平升高。在这些炎症细胞因子中，IL-6浓度升高尤其与预后不良相关。入院后4天血清IL-6浓度和MELD评分是酒精相关性ACLF患者的预后因素。早期肝移植可能是预后不良患者的一种治疗选择。

摘译自：Serami Murakami，Michio Imamura,et al. Serum interleukin‑6 level predicts the prognosis for patients with alcohol‑related acute‑on‑chronic liver failure. Hepatol Int (2023).

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 姬绮佳 金清龙 报道

本文图片均引自发表文献

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