专家访谈 | 刘秀峰教授：肝癌免疫治疗的病因驱动

肝细胞癌（HCC）是一种常见的恶性肿瘤，在世界范围内是第二大常见肿瘤相关死因。肿瘤微环境在疾病的发生、发展中起着至关重要的作用，肿瘤对于治疗的应答也受其影响。HCC肿瘤微环境中，调节性T细胞（regulatory T cells， Tregs）、骨髓来源的抑制细胞（MDSC）等免疫细胞以及部分细胞因子可造成免疫抑制和肿瘤逃逸，进而促进肝癌的发生及发展；细胞毒性T细胞的耗竭也导致免疫系统清除恶性细胞的功能受损。因此，如果能够通过免疫治疗提升患者免疫系统功能，将有助于不可切除晚期HCC的治疗。

在“第六届长三角肝病高峰论坛暨肝脏肿瘤多学科诊治研讨会”上，肝胆相照平台有幸邀请到东部战区总医院秦淮医疗区肿瘤内科刘秀峰教授，就HCC的免疫治疗进行分享，现整理如下。

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肝细胞癌免疫治疗的过程中，病因驱动的重要性如何？

刘秀峰教授：我国肝癌患者病因以HBV感染为主，欧美人群以HCV感染为主。从我们自身的经验来讲，2007-2017这十年间，我们承接的III期临床试验多以失败告终，失败的原因可能是我国肝癌患者和欧美国家肝癌患者的病因不同，不区分病因的肝癌系统治疗可能不能取得令人满意的效果。

2017年以后，肝癌免疫治疗、靶向联合免疫治疗发展迅速，在进行亚组分析时，我们发现大多数HBV相关的HCC患者可以从免疫治疗中获益，而非HBV/HCV感染导致的HCC患者则疗效欠佳，这是由于不同病因所致的HCC肿瘤微环境有高度异质性。

因此，我们在为HCC患者进行免疫治疗时，一方面要遵循诊疗路径，另一方面要仔细区分患者病因。

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不同病因驱动的HCC患者免疫治疗方案有何不同？

刘秀峰教授：HBV相关的HCC无论是应用PD-1、PD-L1或CTLA-4免疫抑制剂联合抗血管生成药物都可以取得较好的疗效。HBV相关HCC的患者死亡风险和疾病进展风险均低于HCV相关的HCC或非HBV/HCV相关的HCC患者，但这不代表HCV相关的HCC或非HBV/HCV相关的HCC患者不能应用免疫治疗。

在RATIONALE-301研究中，亚组分析结果显示，HCV相关HCC单独应用PD-1抑制剂或许可以取得较好的疗效。对于非HBV/HCV相关的HCC患者则需要更多的手段让肿瘤的抗原暴露，或者可以在应用两种免疫抑制剂的基础上联合小分子TKI。

RATIONALE-301研究[1]

RATIONALE-301研究：替雷利珠单抗（TIS）对比索拉非尼（SOR）作为不可切除肝细胞癌一线治疗的III期随机试验结果。

背景：PD-L1在肿瘤细胞中过表达，PD-1在肿瘤浸润性T细胞中过表达，这种过表达与HCC患者的预后较差、疾病更晚期和复发率较高有关。靶向PD-1/PD-L1轴的免疫治疗方法可能对不可切除HCC有用。TIS是一种人源化IgG4单克隆抗体，对PD-1具有高亲和力和结合特异性。

方法：本研究入组标准为组织学证实为BCLC B/C期的成人HCC患者，未经过系统治疗，无法进行局部-区域治疗或经过局部-区域治疗发生进展，Child-Pugh A，有≥1可测量病变（RECIST v1.1），ECOG PS≤1。患者随机（1:1）接受TIS或SOR治疗，直到疾病进展、不可耐受的毒性、退出或不再受益于治疗。主要终点是OS；次要终点包括ORR、PFS和DOR以及安全性。TIS和SOR之间OS的非劣效性以非劣效边缘1.08进行检验。

结果：共有674例患者被随机分组（TIS，n=342；SOR，n=332）；在数据截止日期（2022年7月11日），最低研究随访期为33个月。TIS组和SOR组的中位OS分别为15.9个月和14.1个月。与SOR组相比，TIS组既具有更高的ORR（14.3% vs 5.4%）和更长的DOR（36.1 vs 11.0个月）。TIS组和SOR组的中位PFS分别为2.2个月和3.6个月。≥3级AEs发生率（48.2% vs 65.4%）和导致停药的AEs发生率（10.9% vs 18.5%）均为TIS组更低。TIS治疗患者中常见的免疫介导AEs为免疫介导的肝炎（5.3%）和甲状腺功能减退（5.5%）。

结论：单独TIS作为不可切除HCC一线治疗显示出较好的疗效，非劣效于SOR，而且具有良好的安全性。

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如何根据HCC的免疫逃逸机制进行治疗？

刘秀峰教授：免疫治疗并非一劳永逸，肝癌免疫抑制环境可能使肿瘤实现免疫逃逸，进而导致HCC的增殖、侵袭和转移。不同病因的HCC免疫逃逸机制不同，本阶段的研究热点是如何克服免疫逃逸。

目前有一些免疫刺激因子、二代免疫检查点抑制剂可以降低肿瘤对机体造成的免疫逃逸反应。明确影响抗肿瘤免疫应答的表观遗传机制和通路，找到全新的药物乃至联合治疗方案，实现免疫治疗与表观遗传学的交汇，也有望成为精准癌症治疗的发展方向。

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可否分享一下您的团队近年来在HCC治疗上取得的重要临床或科研成果？

刘秀峰教授：本团队在秦叔逵教授的引领下，中药治疗方面，研究发现砒霜等有毒中药可以缓解HCC的症状，协同增效。

在化疗方面，2010年首次提出了HCC传统化疗方案，并被多部肝癌诊治指南引用。

在系统治疗方面，2007年，索拉非尼掀开了HCC系统治疗的新篇章；2017年，第二种小分子TKI仑伐替尼替代了索拉非尼；到目前为止，已经有六种小分子TKI：索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、多纳非尼、阿帕替尼以及卡博替尼；除此之外，还有单克隆抗体如贝伐珠单抗等。

现在已经进入免疫治疗时代，PD-1、PD-L1、CTLA-4免疫抑制剂的临床试验都取得了不错的效果，在这些药物临床试验中，都可以看到我们团队的身影。我们几乎是所有这些临床试验纳入的中国患者人群的主要参与单位，我们正在与全球的研究者共同进步。

免疫治疗推荐方案[2]

推荐意见1：免疫药物联合抗血管生成药物，如阿替利珠单抗+贝伐珠单抗/信迪利单抗+IBI305/卡瑞利珠单抗+阿帕替尼联合方案可作为不可切除HCC的一线治疗方案（证据等级2，推荐A）；双免疫疗法，如替西木单抗联合度伐利尤单抗可作为备选方案（证据等级2，推荐B）；帕博利珠单抗联合仑伐替尼可作为替代方案（证据等级3，推荐C）。

中晚期不可切除肝癌患者也可以系统治疗联合局部治疗作为一线治疗，如经动脉插管化疗栓塞术（TACE）+系统治疗（专家共识度97.83%）和肝动脉灌注化疗（HAIC）+系统治疗（专家共识度83.70%）。

推荐意见2：对于肝癌二线治疗方案的选择，在一线免疫联合治疗失败后，需区别对待疾病进展的方式以及一线具体方案的应用，在兼顾二线治疗方案的抗癌机制和疗效证据以及安全性和耐受性的前提下合理选择相应的新方案（专家共识度100%）。

推荐意见3：各肝癌指南对于二线以后的治疗策略仍缺乏明确推荐，需区别对待疾病进展方式、一线和二线具体方案构成，在MDT模式下按照肝癌不同治疗方式的协同机制合理选择后线治疗策略（专家共识度100%）。

拓展阅读

1. Masatoshi Kudo,et al.Randomized,phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma(RATIONALE-301).ESMO 2022

2. 肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识(2023版)

参考文献

简介

刘秀峰 教授

●东部战区总医院秦淮医疗区肿瘤科副主任/主任医师

●国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会秘书

●第四届国之名医·优秀风范

●CSCO理事/副秘书长

●CSCO肝癌专家委员会副主任委员兼秘书长

●CSCO胆道肿瘤专家委员会副主任委员

●CSCO胃肠间质瘤专家委员会常务委员

●中国抗癌协会肝癌专业委员会常务委员

●中国肝癌精准治疗联盟专家委员会常务委员 

整理/肝癌在线 审阅/刘秀峰教授

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