EGFR-TKIs三代同堂，ALK-TKIs再添新“星”：段建春教授解读NSCLC靶向治疗

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整理丨羊羊

2023年4月21-22日，2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤诊疗指南发布会在广州隆重举行。“医学界肿瘤频道”特邀中国医学科学院肿瘤医院段建春教授做客“名医功夫茶”，深度解读《2023 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》（以下简称《指南》），展望未来NSCLC靶向治疗发展方向。

EGFR、ALK双突破，PFS、ORR双获益

针对晚期非小细胞肺癌患者，靶向治疗是尤为重要的治疗手段。在多代EGFR和ALK靶向药相继上市后，段建春教授指出，针对晚期非小细胞肺癌患者的靶向治疗，近期也有部分重要突破体现在本次指南更新。首先是针对EGFR突变阳性晚期NSCLC患者治疗的指南更新。目前EGFR敏感突变在一线治疗其实已经有很多靶向药物可及，包括一代、二代、三代 EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs），其中大多都是I级推荐。EGFR敏感突变一线治疗部分，新增“伏美替尼”作为I级推荐 此项修改基于FURLONG研究，研究结果表明无论是伏美替尼的中位PFS、针对脑转移患者的治疗效果，还是针对不同EGFR敏感突变类型的治疗效果，都优于一代EGFR-TKIs吉非替尼。

图1.FURLONG研究设计与主要研究终点

一线治疗：

上调“布格替尼、洛拉替尼、恩沙替尼”作为I级推荐 段建春教授还提到，本次指南在ALK融合阳性晚期NSCLC患者一线和后线治疗部分都有相应推荐更新。

其中，一线治疗的更新基于ALTA-1L研究，比较布格替尼与一代ALK-TKIs克唑替尼用于未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者。结果表明，接受布格替尼治疗的患者中位PFS有明显改善。

此外，基于一项III期CROWN研究，分别对洛拉替尼和克唑替尼用于ALK+NSCLC一线治疗的疗效进行评估，结果表明无论患者基线伴或未伴脑转移，洛拉替尼组均观察到比克唑替尼组更优的PFS获益。

图2.CROWN研究设计与主要研究终点

最后，段教授指出，除了一线治疗之外，在后线治疗部分，指南新增“恩沙替尼、洛拉替尼”作为I级推荐。

突破罕见靶点，关注精准检测

本次指南新增多个NSCLC分子检测靶点，包括NTRK融合、BRAF V600突变、HER2、MET14外显子跳突等。在肺癌罕见靶点部分，指南对MET、NTRK等靶点的治疗药物进行了推荐等级提升和新增药物。即便如此，段建春教授指出，国内肺癌罕见靶点诊疗现状仍存在不足。 随着药物研发技术不断进步，靶向药物的研发进程也大大加快。如果在临床诊疗过程中检测到相应驱动基因，无论是否为常见突变基因，对比传统双药化疗、后线单药治疗，靶向药物都能带来更有效的患者受益。除此之外，突变靶点或融合基因靶点的精准检测，对于患者的疾病控制率、无进展生存期改善、中位总生存期延长，以及生活质量的改善，都有很大帮助。 在部分情况下，晚期NSCLC患者的肿瘤组织标本是非常有限的。比如当肿瘤出现明显坏死，或患者肿瘤病灶非常小，无法取得充足肿瘤标本时，对这一部分人群进行基因检测，尤其是一些融合基因的检测，过程往往很难。即使是在处理大规模样品时具有显著的优势的高通量测序技术（NGS检测），也依然存在漏检的可能性。如何进一步改善罕见靶点精准检测，提高发现阳性率，避免假阴性、假阳性的出现，是亟待解决的难题。

段建春教授提及：“我们期待未来病理检测技术的进步，更为精准地筛选人群，为病患带来更好的获益。”

聚焦新型小分子靶点药物，让更多患者生存获益

除精准检测罕见靶点外，还需聚焦小分子靶点药物，目前针对KRAS G12C突变NSCLC患者，近期已有新药物上市，比如本次指南提到的Adagrasib，目前研究的疗效较传统优势显著，但当其与EGFR敏感突变、ALK融合阳性晚期NSCLC治疗药物进行对比时，疗效是远远不够的。

“我们需要更多新型靶向药物的研发，让KRAS G12C突变患者从中获益。近来，国内创新型药企也在开展新型小分子靶点药物的研发工作，不仅涉及KRAS G12C抑制剂，也包括一些针对不同靶点联合治疗方式开展的II期研究。这些研究的开展，期待会给病人带来更好的治疗效果以及更多可及的选择。”段建春教授如是说。

此外，针对EGFR 20外显子插入突变后线治疗部分，指南将莫博赛替尼由III级推荐上升至I级。 这项修改基于NCT02716116研究，结果表明，对于既往比较难治的EGFR 20外显子插入突变人群，IRC评估的ORR近30%。同时，国内的原研药舒沃替尼，WU-KONG6研究结果表明ORR接近50%。基于此，舒沃替尼也获得了国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的优先评审受理。

段建春教授在采访中表示，目前其团队正在进行新型靶向药物的临床研究，其中包括EGFR 20外显子插入突变小分子靶向药物的研究，未来将通过与传统化疗进行大型头对头III期试验。我们也了解到，在美国临床肿瘤学会（ASCO）4月26日公布的年会日程中，段教授及其团队的研究成果“新型EGFR-TKI YK-029A治疗携带ex20ins、T790M或罕见突变型晚期NSCLC患者的安全性和初步疗效”入围“壁报讨论（Poster Discussion Session）”。我们期待段建春教授作为该项研究汇报人的精彩分享，同时也期待更多新研究的开展给更多患者带来生存获益。

审核专家： 段建春教授

内容来源：医学界肿瘤频道

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