吴超教授：真实世界临床研究在肝病领域的应用（内附完整视频）

编者按      

2023年5月13日，聚焦慢乙肝临床治愈的“第五届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛”在厦门隆重召开。南京大学医学院附属鼓楼医院吴超教授对“真实世界临床研究在肝病领域的应用”做了精彩报告，肝霖君与您一起分享报告的精彩内容。

REVEAL-HBV研究是中国台湾地区开展的一项经典的大型真实世界队列研究，起始于没有抗病毒药物治疗的90年代，是迄今为止规模最大、历时最长的乙肝自然病史研究。REVEAL-HBV是最早提出HBeAg、HBV DNA、HBsAg等指标在乙肝疾病进展中的重要性的研究，被全球指南广泛引用。 

江苏省于2017年注册了真实世界多中心慢乙肝队列，目前已有4万余名患者入组，本团队基于此队列进行了系列研究。该队列已加入斯坦福教授Mindie H. Nguyen牵头的REAL-B、REAL-C肝病队列   。    

1、真实世界研究可帮助了解疾病流行情况和危险因素

吴超教授团队的研究数据发现纳入的4759例初治慢乙肝患者中超过四分之一处于“灰区”（不确定期），按照HBeAg、ALT、HBV DNA指标将不确定期患者分为A、B、C、D四组，其中B组有较大比例患者伴有显著肝纤维化（33.3%）和肝硬化（25.8%）。2022年8月14日团队启动全国首个针对不确定期乙肝患者的多中心临床研究“HBeAg阴性不确定期慢乙肝观察（领航）项目”。团队有关不确定期的流行病学研究成果已被2022年版中国乙肝指南引用。

吴超教授团队的另一项研究回顾性纳入江苏省4家医院的1043例未抗病毒治疗且进行肝穿的慢性HBV感染者，发现72.7%的不确定期患者存在显著肝组织损伤（≥ G2或≥ S2），该研究成果引起广泛关注，《Aliment Pharmacol Ther》杂志就该问题进行了专题讨论，提出对不确定期的患者应该扩大治疗指征。现有证据仍不够充分，需要有更多的数据来回答扩大治疗指征的意义。

另外，就前期建立的慢乙肝队列回顾性发现，6534例初治的慢乙肝患者中，4.2%属于HBsAg/抗-HBs同阳的特殊人群。HBsAg/抗-HBs同阳是临床治疗难点，这部分患者疾病进展严重。

2、真实世界研究探索及验证更多无创手段的临床价值

基于真实世界研究队列对更多无创手段的临床价值进行探索及验证，GPR对于ALT正常或轻度升高的慢乙肝患者较常规无创生化指标（ALT，AST，GGT）有更好的诊断价值，尤其是对于HBeAg阳性的CHB患者。吴超教授团队的另一项研究证实GPR可预测HBeAg阴性、ALT正常、HBV DNA阳性的患者肝纤维化的程度，预测准确性优于APRI、FIB-4；发现红细胞体积分布宽度（RDW）、ALBI指数等可用于乙肝肝硬化患者不良预后的评估；发现血清GGT水平、HBcAb水平、sPD-1等可以预测乙肝患者抗病毒治疗后HBeAg血清学转换。

3、真实世界研究也有助于了解肝病长期预后

美国斯坦福大学Nguyen教授牵头的REAL-B研究，纳入8048例CHB患者，回顾性观察亚洲慢乙肝患者NAs抗病毒治疗过程中肝癌的发生，并建立REAL-B评分预测肝癌发生率。REAL-B研究纳入6个国家或地区的4837例TDF或ETV治疗的慢乙肝患者，发现TDF与ETV治疗慢乙肝患者的肝癌发病率相似。

吴超教授讲到基于多中心、大样本、长期随访的病毒性肝炎患者队列及样本库，近十年来该团队对乙型肝炎的自然史、治疗状态、预后都做了疾病严重程度的评估、B细胞相关研究、不确定期等大量工作，发表了系列学术论文。目前乙肝cccDNA整合与肝癌发生的机制仍不明确，未来乙肝方面还需更多临床与基础研究结合的探索。后续将对临床治愈方案优化、肝癌发生因素、特殊血清学模式人群等进行深入研究。 

4、总结

真实世界研究较随机对照临床试验纳入患者人群广、可解决的研究问题多样，且研究设定更贴近实际临床实践环境，已得到广泛应用，但我国的真实世界数据来源仍较为困难。在肝病领域开展的真实世界研究内容丰富，对了解肝病流行率、病因/危险因素、评估诊断方法、评估特殊人群及不同治疗方案的治疗效果、了解长期预后等方面发挥重要的作用。疾病诊疗的发展仍需各位专家通力合作，继续开展中国肝病人群高质量的真实世界研究，更好地指导患者诊疗。

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