阿达格拉西布：新一代KRAS G12C突变肺癌靶向药

肺癌自发现到现在，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的首位，其中非小细胞肺癌占肺癌的80%，KRAS基因突变占非小细胞肺癌的20-30%，KRAS G12突变占所有KRAS突变的44%。由于对于疾病认识不足，约75%的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低。

KRAS G12C突变是KRAS突变当中非常重要的一个亚型，发生该突变的患者常规疗法为化疗、免疫治疗方法以及疗效并不理想的靶向治疗。KRAS抑制剂的出现为这些患者提供了新的治疗选择，特别是那些已经尝试过一线化疗的患者，目前有两款针对KRAS G12C突变的药物可以使用，其中一款为阿达格拉西布（adagrasib）。

阿达格拉西布（adagrasib）是一款口服的不可逆的KRAS G12C抑制剂，与KRAS G12C中的突变半胱氨酸共价结合，让突变的KRAS蛋白失活，阻止下游致癌信号传导，从而达到治疗疾病的目的。2021年6月美国FDA因为阿达格拉西布临床试验中的出色表现，授予“突破性疗法”资格认定，且为阿达格拉西布开通了加速审批通道，授予“孤儿药”名称，于2022年12月正式批准上市。阿达格拉西布能够获得突破性疗法认定，通过加速审批通道最终上市，自然有它优秀的临床优势。

在一项临床试验（NCT03785249）中证实了阿达格拉西布治疗非小细胞肺癌疗效优越，这是一项多中心、单研究、开放标签扩展队列研究。符合条件的患者必须患有局部晚期或转移性KRAS G12C突变的非小细胞肺癌，先前接受过铂方案和免疫检查点抑制剂治疗，ECOG肿瘤评分标准为0或1，根据实体瘤反应评估标准(RECIST v1.1)定义至少有一个可测量的病变。试验结果显示：阿达格拉西布治疗非小细胞肺癌客观缓解率达到43%；疾病控制率高达79.5%；中位无进展生存期6.5个月；中位总生存期长达12.6个月。

临床试验结果（图源：药品英文说明书）

同时，在治疗具有KRAS G12C突变的结直肠癌方面，阿达格拉西布也显示出了自己的绝对优势，根据试验近期更新的数据，在携带KRAS G12C突变的晚期结直肠癌患者当中，阿达格拉西布与西妥昔单抗（Cetuximab）的联合方案取得了令人鼓舞的良好疗效。更新结果显示：联合方案的整体缓解率为46%，疾病控制率达到100%；中位缓解持续时间为7.6个月；中位无进展生存期为6.9个月；中位总生存期为13.4个月。

阿达格拉西布的上市，为KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌及结直肠癌患者带来了生存希望，给患者提供了一项新的治疗选择。但是，阿达格拉西布暂时还未在国内上市，我们也与大家一起期待这款药物能够早日获批，造福更多的患者。

参考资料：

1. 非小细胞肺癌.百度百科.

2. 非小细胞肺癌与KRAS突变.解码医学.2018.05.14.

3. 君实生物一款针对KRAS G12C突变非小细胞肺癌药物获批临床.新京报.2022.6.7.

4. 周琳，程卯生，刘洋.治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌新药——Adagrasib[J].临床药物治疗杂志，2021,19(11):6-9.

5. 美国国家药监局官网阿达格拉西布说明书英文版.2022.12.

6. Awad MM, Liu S, Rybkin II, Arbour KC, Dilly J, Zhu VW, Johnson ML, Heist RS, Patil T, Riely GJ, Jacobson JO, Yang X, Persky NS, Root DE, Lowder KE, Feng H, Zhang SS, Haigis KM, Hung YP, Sholl LM, Wolpin BM, Wiese J, Christiansen J, Lee J, Schrock AB, Lim LP, Garg K, Li M, Engstrom LD, Waters L, Lawson JD, Olson P, Lito P, Ou SI, Christensen JG, Jänne PA, Aguirre AJ. Acquired Resistance to KRASG12C Inhibition in Cancer. N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2382-2393.doi: 10.1056/NEJMoa2105281. PMID: 34161704; PMCID: PMC8864540.

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