用于太赫兹成像的纳米级生物材料：一种用于早期癌症检测的非侵入性方法

Sadeghi A, Naghavi SMH, Mozafari M, Afshari E. Nanoscale biomaterials for terahertz imaging: A non-invasive approach for early cancer detection. Transl Oncol. 2023 Jan;27:101565. doi: 10.1016/j.tranon.2022.101565. Epub 2022 Nov 4. PMID: 36343417; PMCID: PMC9643578.

太赫兹（THz）技术正在开发一种用于生物传感和临床诊断的非侵入性成像系统。太赫兹医学成像主要得益于检测患病细胞与正常组织相比水分含量变化和结构变化的高灵敏度。与健康组织相比，癌性肿瘤含有更高水平的水分子并表现出结构变化，导致不同的太赫兹吸收。在这里，我们描述了太赫兹成像的原理和转化生物医学和病理组织早期检测领域的进展，特别关注肿瘤学。此外，尽管太赫兹成像的主要优势依赖于检测含水量的差异来区分肿瘤的确切边缘，但太赫兹在活组织中的体内临床成像中显示出有限的对比度。在过去的几年中，纳米技术引起了人们的关注，以帮助太赫兹医学成像，并且已经研究了各种纳米颗粒作为对比度增强，以提高太赫兹图像的准确性，灵敏度和特异性。这些多模态造影剂中的大多数利用太赫兹光谱对水分子构象变化的温度依赖性。我们讨论了开发太赫兹造影剂的进展，以加速非侵入性太赫兹成像的发展，提高转化临床肿瘤学的敏感性和特异性。

介绍

医学成像技术作为精准医疗的关键组成部分，在医疗保健中得到了广泛的应用和普及，以提高诊断的准确性并改善各种疾病的患者的治疗结果[1]。有多种常规医学成像方法命名：X射线照相、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、正电子发射断层扫描（PET）、超声成像和热成像，它们以不同的方式检查整个人体或特定组织的解剖学和/或生理学[2]。这些时尚中的每一种都有其应用，具有各种复杂性、安全问题、图像质量和分辨率。选择适当的检查始终是其收益和风险之间的权衡。

不幸的是，随着时间的推移，大多数医学成像设备都会提供一定量的电离辐射，这与固有的健康问题有关，特别是对于儿童和孕妇。此外，提高医学成像质量还需要更多剂量的辐射或时间，这反过来又会给患者带来更高的风险。在过去十年中，人们在生物医学成像领域进行了大量研究，以开发新的成像方式，以降低医学成像风险和不必要的辐射暴露，同时提高成像质量和诊断精度[3]。

随着科学技术的进步，太赫兹（THz）辐射最近引起了人们的广泛关注，这是一个未知的领域，可以为包括非侵入性癌症诊断在内的各种应用打开医学成像的机会之窗。太赫兹成像采用非电离辐射来检查病理器官，并更精确地区分肿瘤边界与完整组织，而不会引起进一步的健康问题。然而，太赫兹成像的灵敏度和空间分辨率有限。除了成像方式的巨大进步外，造影剂的开发是另一个吸引人的领域，可以提高图像的质量和分辨率，并增强可解释性，以实现更精确的医学诊断。

迄今为止，许多评论都讨论了不同的成像技术和对比度增强。然而，通过这篇综述，我们首次讨论了专门用于癌组织检测的太赫兹成像和开发造影剂以提高太赫兹成像质量的问题。这项跨学科综述提供了一个基石，帮助该领域的研究人员促进太赫兹技术在转化肿瘤学方面的进展。

转到：太赫兹技术原理

太赫兹辐射应用于 3000 至 30 μm 范围内的亚毫米电磁 （EM） 波长，对应频率为 100 GHz （0.1 THz） 至 10 THz，位于电磁光谱中的毫米波和红外波段之间 （无花果。1) [4]、[5]、[6]。

图1跨电磁频谱的太赫兹频段。

太赫兹辐射在物理、化学、材料科学、电子工业、通信、质量控制、医学和生物传感等各个领域得到了极大的关注[7]，[8]，[9]。太赫兹技术在传感和成像方面的多样化和巨大应用源于太赫兹光谱中过多的吸水带和旋转分子共振[10]。此外，与其他频率较低的成像方式相比，太赫兹波的较小波长可实现高分辨率成像的卓越精度[10]。该技术还受益于对表面形貌的远程检测以及材料的物理和化学特征[11]。

太赫兹光束可以探测活组织和生物材料，由于其光子能量低，不会产生任何不利影响[12]。然而，由于需要笨重和高功率的设备，太赫兹迄今为止在临床应用中仍然未知。例如，使用光电导天线作为太赫兹收发器需要高功率飞秒激光器来产生太赫兹脉冲并补偿传播损耗，以便在接收器侧具有足够的功率。具体而言，生物标本中的高含水量和太赫兹波吸收率需要强辐射太赫兹波和高灵敏度接收器，因此这些太赫兹收发器不适合临床应用[10，13]。除了大功率发电机，太赫兹技术还需要高效的探测器[14]。

使用纳米技术、超材料、微细加工技术开发电子太赫兹源和探测器的最新进展，以及用于构建集成电路 （IC） 芯片的互补金属氧化物半导体 （CMOS） 器件的进步，为更有效地利用太赫兹范围内的电磁辐射频谱并将该技术扩展到生物传感和医学成像提供了很好的机会 [[5]， [15]， [16]， [17]]。包括我们小组在内的许多研究人员都非常专注于设计和制造完全集成的硅系统，以生产节能和便携式太赫兹成像系统。调频连续波（FMCW）雷达是太赫兹成像系统的最佳候选者之一。太赫兹FMCW雷达阵列在接收器处提供MHz量级的中频信号，简化了数据处理，并为实时太赫兹成像系统描绘动态3D图像提供了绝佳的机会。太赫兹成像系统通常可以根据透射或基于反射的几何形状进行分类（无花果。2).在基于反射的成像中，发射器（发射器）和接收器（检测器）位于样品的同一侧，成像仪基于倏逝电磁波与标本的相互作用工作，从而在接收器处提供不错的太赫兹信号。然而，太赫兹光束应该穿过透射成像系统中的样品，由于生物样品的高太赫兹波吸收，这种方法对于生物医学成像应用不切实际。因此，反射方法是太赫兹医学成像的主要选择[10]。

图2太赫兹成像系统的示意图;（A） 在基于反射的几何结构中使用光电导天线进行脉冲太赫兹成像，（B） 在基于传输的几何形状中使用光混合器进行连续波 （CW） 太赫兹成像。由于太赫兹技术除了无损采样和非侵入性传感技术的巨大进步，太赫兹的应用最近已扩展到生物医学成像、生物传感和药物表征应用[6]。太赫兹光谱常用于生物医学中，根据生物分子的太赫兹光谱特征对其进行研究、识别和分类[4]。蛋白质、DNA和RNA成分可以与电磁波相互作用，并在0.4-5.8THz的频率范围内显示出不同的透射光谱，可用于区分这些分子[18]。太赫兹也已成为一种新颖且不断扩展的技术，它提供了比传统X射线衍射和液相色谱更准确的分析工具。太赫兹光谱即使在低温下也能提供更高的灵敏度，以评估药物成分，并在广泛的分子量范围内区分药物分子的相似分子种类和结构，使其成为准确检测药品中杂质的前所未有的工具[19]。非侵入性和无损太赫兹光谱仪除了基于其太赫兹光谱特性对靶向药物晶体的强烈吸收外，还具有高频和高分辨率[20]。

太赫兹在医学成像中的应用

疾病的早期发现在现代医学中具有极大的意义。医学成像技术对于为预防、预测、早期诊断、筛查和个体化治疗提供解剖学和生理学信息至关重要。医学成像的关键挑战之一是精确描绘健康和患病组织之间的界限[21]，[22]，[23]，[24]。现有的医学成像，如CT和MRI提供微创图像;然而，这些宏观图像的分辨率和特异性有限，无法获得详细的结构和生物学数据。为了提高准确性，通常应通过活检标本的额外解剖学和临床信息或组织病理学报告来验证。

太赫兹无与伦比的特性说服了生物工程师和医学科学家开发太赫兹医学成像，以弥合宏观和微观（结构和功能）成像之间的差距，从而可以描绘出癌症的精确边缘[13]。此外，这些使用电离辐射进行医学检查的诊断技术也引起了相当大的关注[27]。

对孕妇和儿童等敏感患者进行频繁的电离成像可能会对健康器官产生不利影响并增加患癌症的风险。为了尽量减少暴露风险，国家辐射防护和测量委员会（NCRP）表示，将医学成像的辐射剂量保持在合理可实现的低水平（ALARA）。根据ALARA原理，强烈建议使用非电离诊断，只要其结果与辐射诊断方法相同。因此，对生物组织影响最小的高分辨率成像是医学诊断中另一个未满足的需求。太赫兹技术是非电离辐射，与其他传统成像技术相比，太赫兹波在飞焦耳范围内携带的能量非常低，不会损坏正在研究的标本，使其成为非破坏性和非侵入性成像的有吸引力的工具，特别是对于研究生物组织。一些研究人员研究了太赫兹与生物分子的相互作用，显示出这个特定EM区域的特征模式。太赫兹技术因其对组织中水分含量的高敏感性而成为无与伦比的医学诊断方式[32]。太赫兹波与水分子的振动和旋转模式的相互作用使检测生物样品中水的变化成为一种高度灵敏的方法。宽带太赫兹脉冲成像已被用于检查从皮肤、脂肪组织、横纹肌、静脉和神经中新鲜切除的健康人体组织样本。根据不同程度的水合作用，组织样本的吸收系数差异有统计学意义[34，35]。与健康组织相比，血管形成增加是癌组织的标志，导致更大量的间质水。水含量的变化主要可以通过绘制太赫兹反射信号的强度来区分[36，37]。

Sy等人进行了另一项开创性的研究，以开展太赫兹癌症成像的机制。他们意识到，尽管太赫兹的吸收高度依赖于水含量的变化，但福尔马林固定的患病样品增强了太赫兹的特性，这意味着水分子不应该是唯一的区别来源。他们采用太赫兹反射光谱来区分正常和固定的福尔马林健康和肝硬化组织。新鲜肝组织和福尔马林固定肝硬化组织的含水量和吸收系数均比正常组织更突出。评估组织病理学结果表明，患病肝硬化组织的吸收系数高于正常组织，这不仅是由于含水量的变化，而且还表明对结构变化的敏感性显着[38]。这些结果说明了太赫兹在体内临床研究中的可行性。

眼科学

由于太赫兹吸收对组织含水量的敏感性极高，该技术最近被提议作为眼科的非接触式扫描[39]。传统的成像技术，如当前的成像工具，如前节光学相干断层扫描（ASOCT）或超声测厚扫描人角膜组织以测量角膜厚度[40]。相比之下，太赫兹反射计可以监测异常的地形学，并检测角膜水合水平，作为评估眼外伤、青光眼滤网或白内障手术后角膜水肿和瘢痕的生物标志物[39，41，42]。

牙科成像

龋齿是全世界最普遍的慢性疾病，尤其是在儿童和青少年中。如果在这个初步阶段不对其进行治疗，脱矿质将扩散到牙本质中，从而导致高级蛀牙和牙齿脱落。与癌症相比，口腔保健的年度支出将非常高。龋齿的早期检测是预防和治疗牙科的关键需求，以防止侵入性治疗并节省医疗成本。然而，常用的牙科成像方式在早期检测和监测龋齿病变进展的敏感性较差。

相比之下，其他高灵敏度影像学检查依赖于电离X线，这会引起健康问题，不能用于短时间内频繁的影像学检查[23，43]。最近，太赫兹脉冲成像（TPI）已被用于生成牙齿结构的2D和3D图像，以便早期检测牙齿疾病和瑕疵，而无需进一步关注。连续太赫兹波的路径受到龋齿的干扰，导致在时域反射模式下在龋齿部位出现可测量的散射[44]。

癌症诊断

早期发现癌症，然后在初级阶段进行准确的肿瘤切除，对于转化临床肿瘤学在早期阶段治疗许多患者并降低死亡率将非常有益。然而，传统的诊断技术，如触诊、显微照片和空间分辨率差的 X 射线成像，对于精确确定肿瘤的确切范围并不可靠。

太赫兹成像为癌症诊断提供了一种有前途的非侵入性方法，可以精确描绘癌组织的边缘。太赫兹引起了极大的兴趣，特别是在手术过程中，它被用于对人类乳腺肿瘤进行成像，保护正常的邻近组织免受进一步损伤，同时最大限度地减少对第二次外科手术的需求[45]。这种能力源于监测太赫兹特征信号的变化，这种变化源于太赫兹对癌症引起的组织结构、氢键和间质含水量水平变化的内在敏感性[46，47]。

与健康组织相比，癌性肿瘤含有更多的间质水。太赫兹波对患病组织中水分子含量的极端敏感性是开发太赫兹医学成像用于癌症诊断的主要区别机制[35]。较高的含水量，加上细胞、蛋白质和血管密度增加等结构变化，使肿瘤组织的太赫兹吸收和折射率更高[37]。

此外，传统的医学成像工具，包括CT和MRI，在测量表面组织（即皮肤组织和消化器官）方面存在局限性，主要是在手术切除期间。然而，太赫兹提供了一种术中映射技术，具有独特的分辨率和穿透深度，可以从生物组织（如癌性上皮细胞）表面获取图像[48，49]。

在乳腺肿瘤切除手术中，太赫兹探针已被用于对切除的组织标本进行实时术中成像[50，51]。太赫兹有助于减少进一步解剖并保护健康组织。为了利用这种非侵入性技术并促进手术前肿瘤边缘的描绘，来自英国的研究人员开发了一种便携式TPI，用于区分基底细胞癌和正常组织离体和体内[52]。反射太赫兹脉冲表现为癌细胞与正常组织之间的变化。从TPI获得的结构和光谱信息有助于更准确地区分太赫兹图像中肿瘤的横向扩散程度和深度，这与组织学结果密切相关[52]。基底细胞癌的太赫兹吸收明显高于健康组织，这是由于肿瘤组织内间质水的增加或水分子振动模式的变化[53]。

由于折射率的差异，TPI在健康乳腺组织和浸润性导管癌之间也表现出高对比度分辨率，具有相当的特异性和敏感性，这证明了使用TPI绘制乳腺肿瘤形状的可行性[45，54]。

在另一项开创性的研究中，太赫兹内窥镜成像被提出用于结直肠癌检测。常规结肠镜检查、MRI、CT、PET 和光学内窥镜检查是目前用于检测结直肠癌和去除异常区域的标准成像工具。然而，电离方式（如MRI和CT）的有害X射线照射这些技术不能用于肾衰竭患者。此外，光学内窥镜等宏观工具的低分辨率图像具有较低的特异性。活检样本可提供更有价值的显微镜信息。

虽然采样和筛查的结果可以通过活检样本的组织学分析来验证，但该过程高度依赖于医生的视觉检查和经验，并且没有实时成像来验证活检切除和准确的肿瘤组织描绘。Dorada等人建议，与太赫兹技术的集成可弯曲内窥镜系统将升级体内结直肠癌成像，以实时检测和去除结肠癌组织。太赫兹内镜检查可以辨别健康和癌变，因为正常组织在太赫兹波长下非常均匀，而肿瘤和异常区域具有致密结构，其中包含形状不规则的较大结肠核，这会损害和增加屈光太赫兹指数[13]。

此外，太赫兹监测DNA中分子共振的能力为研究生物大分子变化和DNA甲基化作为致癌指纹因子以及定义癌症发病率提供了新的机会[55]。利用太赫兹光谱观察基因组DNA的分子共振信号表明，癌症DNA甲基化信号在0.4至2.0 THz频率范围内的光谱特征是在分子水平上早期检测癌细胞的生物标志物[55]。

迄今为止，切除活检是癌症诊断的黄金标准，它切除肿瘤组织以在显微镜下检查并检测异常迹象以确定疾病的类型和阶段。太赫兹技术利用对水含量的敏感性作为主要生物标志物，并通过更精确的区分工具改善传统活检的巨大潜力。此外，太赫兹可以在术中用于相关的活检手术，以识别切除的样本，从而减少手术次数并促进更早和更准确的癌症诊断。

尽管太赫兹成像尚未理想地用于临床早期癌症诊断，特别是深部肿瘤，但在过去十年中，太赫兹波已被应用于区分皮肤、肝脏、肺癌、乳腺癌、结直肠和口腔组织中的癌细胞[13，45，46，51，[56]，[57]，[58]，[59]，[60]。 ].巨大的有希望的结果证明，太赫兹波可用于提高早期癌症检测的准确性，并证实了该成像技术在癌症早期检测和术中临床诊断中的可行性[56]。

相反，活组织中太赫兹成像的主要明显挑战是高度水合背景中的对比度有限。尽管水含量的差异使得太赫兹能够检测正常组织中的癌细胞，但活体人体中很大一部分水（高达70%）可能会对太赫兹成像产生不利影响并降低体内分辨率[61]。

为了克服这一挑战并促进癌症的转化诊断和太赫兹成像的临床应用，应加强肿瘤和正常组织边界的对比度。成像造影剂已被用于增强各种医学成像方式（如MRI，CT和超声）的对比度。

造影剂纳米粒子稳健太赫兹医学成像

如上所述，太赫兹技术提供了无与伦比的医学成像，可以检测水含量或组织结构的变化。然而，由于周围活组织中的水分子强烈吸收太赫兹脉冲并显着降低成像对比度，传统太赫兹成像的广泛临床应用仍受到限制]。

此外，现有太赫兹技术在准确检测癌变方面的靶点特异性和灵敏度有限，阻碍了其临床应用。例如，这些缺陷使得该技术无法区分恶性和良性肿瘤，这些肿瘤限制了太赫兹成像的转化肿瘤学应用[63]。已经做出了许多努力来提高太赫兹的敏感性和细胞和分子水平的靶标特异性。其中一种方法是开发和利用纳米颗粒探针作为太赫兹造影剂来放大响应信号并提高成像分辨率。

在过去十年中，纳米技术为提高太赫兹医学成像的准确性和促进临床应用提供了广阔的潜力。已经研究了各种纳米级材料，例如多模态成像造影剂，具有各种作用机制来操纵撞击太赫兹光束并提高成像灵敏度和特异性，以增强早期阶段详细癌症诊断的特定靶点（无花果。3) [63，64]。接下来，我们综述了纳米颗粒造影剂及其在太赫兹癌症成像中的对应机制。

无花果。3（A）各种纳米粒子的相互作用示意图以增强太赫兹成像对比度：（A）激发GNR与近红外激光提高局部温度并调制太赫兹信号，（B）SPIO对太赫兹光束的响应。（C） Gd 的插图2O3在交变磁场或近红外辐射下调节水的温度，然后是太赫兹信号。经[61]许可转载的图像。

金纳米颗粒

由于太赫兹吸收和反射与水温变化表现出敏感的相关性，这些纳米颗粒中的大多数受益于热疗效应以增强太赫兹成像对比度。提高水分子的温度会调节构象运动以及振动和氢键，从而显著放大造影剂周围太赫兹光束的反射指数[35，61，65]。

鉴于此，具有光热行为的金属纳米材料已被研究作为造影剂来增强太赫兹振幅和增强成像对比度。传统的太赫兹时域反射光谱已经配备了近红外（NIR）激光系统来触发和监测这些纳米级造影剂。近红外光束的照射在金属纳米颗粒表面诱导表面等离子体极化子（SPP）。局部表面等离子体共振（LSPR）增强光吸收，并将很大一部分辐射能转化为使局部温度升高的热量，然后增强附近水分子中的太赫兹信号[48，61，64，66]。

Oh等人设计了光热Hz分子成像（TMI），采用金纳米棒（GNRs）作为造影剂，以提高太赫兹成像对体内癌症诊断的灵敏度和靶点特异性。他们的方法还可以监测高分子水平的药物递送过程[48，64]。评估了不同浓度的GNR以量化检测灵敏度。体外和体内TMI显示太赫兹反射信号与GNRs浓度之间具有显著的线性对应关系。通过降低浓度，将含有15μM浓度金纳米探针的基质胶皮下注射到小鼠中，表现出最低的可检测太赫兹信号以识别肿瘤[48]。

此外，纳米颗粒造影剂可以功能化以靶向特定细胞，以提高靶标特异性。GNRs涂有聚乙二醇并与西妥昔单抗偶联，用于特异性表皮生长因子受体（EGFR）肿瘤细胞靶向。评估两种具有不同EGFR表达水平的表皮样癌细胞，EGFR过表达的A431和EGFR表达较低的MCF7，证明偶联GNR纳米探针显着增强了TMI在细胞水平上分化特定癌症生物标志物的肿瘤靶点特异性和敏感性（无花果。3.c） [48]。

通过太赫兹成像和近红外激光激发的SPPs在GNR表面的协同作用进行红外照明，提高了纳米棒周围局部介质的温度，并将癌细胞的反射太赫兹信号提高了20%，从而在微米分辨率下呈现更准确的图像[64]。

反射太赫兹信号高度依赖于GNR浓度和NIR激光强度（无花果。4).增加红外激光强度和GNRs浓度会放大表皮样癌细胞的太赫兹反射响应。然而，在没有GNR的情况下，只有近红外照明不会引起太赫兹响应（无花果。4.C） [64]。这表明造影剂在诱导更高的太赫兹医学成像对比度方面具有独特的关键作用。使用差分模式，与GNR一起孵育的表皮样癌A431癌细胞的太赫兹信号比没有GNR的癌细胞高30倍（无花果。4.E-J）。太赫兹成像的灵敏度极高，表明太赫兹内窥镜检查的可行性，可能有助于太赫兹在临床癌症诊断的早期阶段的应用[64]。

图4Seung Jae Oh等人证明，太赫兹反射信号取决于近红外激光强度，并且可以通过不同浓度的GNR增强。太赫兹响应的增强与溶液中（A）近红外激光束强度（B）GNR中心的增加相关。（C） 近红外激光照射仅在含有GNR的样品中触发太赫兹反射幅度的突然增加。尽管各种激光强度引起不同的响应，但无GNR的样品的反射响应与NIR激发无关，并且没有表现出任何变化，（D）研究用于太赫兹成像的GNRs造影剂的TEM图像，E-（G）有和没有GNR培养的表皮样癌A431细胞的体外图像;（E）可见光图像，F）无近红外照明的太赫兹图像，（G）近红外光照射的太赫兹图像，H）与黑色图（F）相比，沿线的反射幅度显示出10%的增强红色（G），（I）和（G）之间的差分图像显着证明了激活GNR在改善对比度方面的作用，（J）沿（I）线的振幅。（K）他们还评估了GNR对太赫兹分子成像靶标特异性和灵敏度的体外和体内影响。为此，用聚乙二醇（PEGylate）包被GNR并与西妥昔单抗偶联，用于表皮生长因子受体（EGFR）特异性肿瘤细胞靶向。灰色条是对照样本，代表没有GNR的A431细胞的太赫兹响应。红色和蓝色条分别表示A431（EGFR过表达）和MCF7（EGFR表达较少）细胞，分别以166μM和41μM的不同浓度的GNR靶向。该图显示GNR可以偶联以靶向特定的癌细胞，并在细胞水平上以显着的灵敏度分化组织。（左至北）为了研究太赫兹的体内和离体能力用于癌症检测，将具有A431肿瘤（N）的小鼠的太赫兹分子图像与同一组织（L，M）的对应光学图像进行比较。图片经[48，64]©光学学会许可转载。

考虑到金是一种很有前途的造影剂，已经提出了各种正在进行的方法，例如与金与钯、钽或铁合金化，以提高金纳米探针在太赫兹癌症成像中的效率[67]。

此外，为了设计和使用造影剂，特别是用于临床太赫兹成像，开发的纳米颗粒应该是生物相容的，没有显着程度的细胞毒性或遗传毒性。

GNR通常通过使用十六烷基三甲基溴化铵作为最有效的稳定表面活性剂来合成。然而，对于生物学应用，由于其细胞毒性和膜损伤问题，应从十六烷基三甲基溴化铵中解毒金纳米颗粒[68]。

为了降低毒性并改善太赫兹造影剂的长期稳定性，GNR涂有二氧化硅层，该二氧化硅层也保持细胞摄取效率。在前列腺癌细胞的体外太赫兹成像中，二氧化硅包被的金纳米颗粒代表了更好的生物相容性和光热效率，导致太赫兹反射成像的对比度高于未包被的GNR[69]。使用二氧化硅包被的GNR作为太赫兹成像的造影剂分析癌性前列腺细胞的强度比没有纳米颗粒的样品高25.35%[69]。值得一提的是，除了适当的生物相容性外，涂层在太赫兹和红外光谱中还应是透明的，这使得硅和特氟龙®薄膜非常适合嵌入金纳米探针，用于透射模式下恶性皮肤肿瘤的体外太赫兹成像或反射模式下的体内[67，70]。

磁性氧化铁纳米粒子

磁性氧化铁纳米颗粒是另一种金属生物材料，在临床肿瘤学中作为诊断剂或治疗剂进行了广泛的研究。超顺磁性氧化铁（SPIOs）纳米颗粒可用作MRI成像的造影剂，基因和药物递送的靶向剂，或癌症治疗的磁热疗。基于其在MRI医学成像和生物医学中的成功应用，SPIO纳米颗粒已被研究为多模态造影剂，以增强连续太赫兹波成像。

SPIO可以通过双重功能的磁性和光学操作来增强太赫兹信号强度。与GNR一样，SPIO表面上的SPP可以由NIR激光束触发，以调制反射太赫兹波形。另一方面，SPIO可以响应磁场并减少水质子的弛豫时间[33，48]。

Zhang等人合成了平均直径约为8 nm的SPIO纳米颗粒，并将交变磁场掺入太赫兹器件系统中，以获得SPIO的磁感应加热。来自交变磁场的感应加热调制反射信号，并可进一步用于实时太赫兹成像。由于癌组织和正常组织中有大量的间质水，他们评估了具有不同浓度SPIO的水基样品，以模拟SPIO内吞作用后活组织的体内成像。他们报告说，含有SPIOs造影剂的溶液在暴露于交变磁场时增强了高度敏感的反射太赫兹信号。在相对反射变化图像中，含SPIOs的溶液平均振幅为29.41%±0.42%，与不含SPIO的水的0.30%±0.03%相比，有显著增强。采用焦平面成像策略，获取交变磁场暴露前后的实时太赫兹监测。差异和相对反射变化焦点平面太赫兹图像显示了有和没有4 g/L SPIO的水样之间的巨大对比[71]。值得一提的是，SPIO能够增强癌变和正常区域之间的对比。因此，SPIOs可以被认为是区分癌组织和正常组织的可靠成像对比。

在另一项努力中，市售的SPIO造影剂被用于人类卵巢癌诊断的太赫兹成像。各种浓度的 SPIO;将Feridex®转染到人卵巢癌细胞（SKOV3）中，并采用太赫兹反射成像和MRI研究SPIOs纳米颗粒的体内和体外磁性和光学特性。

来自SPIOS标记的SKOV2肿瘤的太赫兹和T3加权MRI成像均显示出相似的剂量依赖性模式。太赫兹图像变白，而T2 MRI图像随着样品中SPIO浓度的增加而变暗。对于体内评估，在接种后3、1、3和7天内使用MR和THz成像检查接种SPIO标记SKOV14细胞的小鼠。两种成像方式的信号强度随着SPIOs浓度的增加而升高，并说明了含有SPIO标记的SKOV3细胞的区域的增强。

监测太赫兹图像中每个像素的时间太赫兹波形说明了近红外（NIR）激光照射期间表面等离子体的变化。太赫兹图像的强度在NIR照射期间表现出显着增强，仅在与SPIO标记的SKOV3癌细胞对应的像素中。

另一个值得注意的一点是，MRI和太赫兹技术的信号强度和图像对比度随着时间的推移逐渐降低;然而，太赫兹图像的分辨率足以维持优势，以清楚地区分肿瘤边缘（无花果。5) [33]。

图5（A）用于卵巢癌体内成像的集成太赫兹成像装置与近红外激光照明相结合，可实现可测量的对比度以定义肿瘤边缘，（B）太赫兹和MRI期间SPIO纳米颗粒的双重电和磁功能的示意图。MRI期间SPIO的磁性行为减少了水质子的弛豫时间。然而，在太赫兹成像过程中，SPIOs表面的SPP增加了太赫兹信号幅度， （C）小鼠SKOV3细胞的对应MRI和太赫兹图像显示SPIO对比度增强的效果在3，7和14天内， （D）24小时后注射SPIO标记卵巢癌细胞的小鼠右大腿的体内太赫兹和MRI分子图像， （E）近红外激光照射后TMI信号2 s时程为峰值，显示癌症与正常细胞的太赫兹反应有显著差异。图片经[1]许可转载。切除或活检病理标本的成像数据与H&E和普鲁士蓝染色之间的显着相关性证实了太赫兹成像是一种可靠的诊断方式，如MRI。这些结果表明，市售的SPIO;Feridex®可促进高度敏感的靶标特异性TMI的应用，作为细胞和分子研究最有前途的工具之一，在早期阶段在肿瘤学诊断中具有临床应用[33]。

药物等开发了一种用于胃肠病学太赫兹内窥镜成像的新型磁铁矿造影剂。功能化的柠檬酸和羧甲基纤维素作为磁铁矿对比纳米颗粒在人胃腺癌细胞系上的体外评估表明，对胃腺癌细胞系的遗传物质完整性和低剂量下细胞活力的影响较小。这些功能化的磁铁矿纳米颗粒对细胞毒性和遗传毒性的影响微不足道，这表明它们可以用作肿瘤学诊断中太赫兹内镜成像的安全造影剂[72]。

氧化钆纳米颗粒

氧化钆（Gd2O3）纳米颗粒（GONPs）是另一种多功能对比度增强，它已从MRI造影剂改编而来，以提高太赫兹医学成像的灵敏度。然而，GONPs与热疗效应具有不同的机制。GONPs在太赫兹医学成像中受到极大关注，因为钆可以显着吸收比水高三倍的电磁波。

Lee等研究了钆基纳米颗粒作为太赫兹癌症诊断造影剂的可行性。通过太赫兹时域光谱法检查了具有不同GONPs浓度的样品，获得的结果说明了GONPs的浓度依赖性光学常数。增加GONPs浓度会导致每个样品相位的峰幅度和延迟降低。将每个样品的波形与频域参考进行比较，以计算折射率和功率吸收。结果表明，随着GONPs浓度的增加，折射率和功率吸收均升高[73]。

太赫兹波和GONP之间的大量相互作用为检测Gd提供了令人难以置信的准确性2O3纳米颗粒在少数PPM范围内，并作为太赫兹癌症成像的多功能造影剂提供应用。GONP可以通过抗原或抗体进行功能化，以靶向特定的癌细胞。作者建议将纳米颗粒封装在生物相容性材料中，以利用GONPs进行临床人类癌症诊断，提高太赫兹成像分辨率并防止聚集[73]。

为了提高MRI和太赫兹成像的特异性和分辨率，Cristian等人开发了使用共沉淀的氧化钆，以更准确地控制纳米颗粒的尺寸分布，并将其功能化为5至20nm范围内的生物相容性造影剂。比较胃癌/消化道癌活检样本的MRI和太赫兹离体图像表明，Gd2O3与MRI成像相比，对太赫兹图像对比度的影响更显着，以区分肿瘤和正常组织。这一发现表明，GONPs补充了太赫兹，作为早期癌症诊断的安全和准确的成像[74]。由于与钆造影剂相比，EM波的吸收率明显更高，因此太赫兹造影剂有望提高选择性和对比度，表面修饰能力可增强靶标特异性[73，74]。

目前正在努力设计和开发新型造影剂，以提高太赫兹传感效率，并准确区分癌性肿瘤边界和健康组织。讨论了多模态纳米造影剂颗粒，使其能够提高太赫兹图像对比度并靶向特定的癌性生物标志物[33，35，61，65，[72]，[73]，[74]，[75]]。鉴于这种跨学科方法可以增强太赫兹成像在临床癌症诊断中的能力。表1列出了作为太赫兹造影剂用于癌症诊断的最研究的纳米颗粒。

表1造影剂纳米颗粒到强大的太赫兹医学成像。

太赫兹医学成像的未来展望

最近，在电子、光子、半导体、材料科学、图像处理、生物工程和纳米技术方面进行了广泛的跨学科研究，以扩展太赫兹技术，并将这种无与伦比的非侵入性成像工具推向生物医学应用的聚光灯下。具体而言，在癌症诊断中，太赫兹成像系统主要用于帮助临床肿瘤学家早期发现异常或术中协助他们精确切除肿瘤组织并促进即时检测。

尽管太赫兹生物传感在生物医学方面取得了突破，但它仍然存在一些挑战，包括对比度有限，无法准确区分水合环境中的肿瘤边缘，这阻碍了临床监测应用。配备功能化纳米颗粒的高灵敏度太赫兹成像将是早期癌症检测的可靠技术。许多研究分析了造影剂纳米颗粒的生物学效应，并表明纳米试剂的大小、形状、剂量、表面电荷和疏水性可能会影响其毒性、生物相容性和有效性。

此外，在诊断和治疗过程中需要表面改性和稳定性以防止结块[79]。需要进一步的研究来开发新型纳米颗粒并优化合成方案、表面改性和给药途径，以提高造影剂在太赫兹医学成像中的特异性、灵敏度、分布和疗效[80]。用造影剂纳米颗粒标记癌细胞可能有助于非侵入性太赫兹成像在细胞和分子研究或临床诊断中的应用，以鉴定体外和体内癌症。

结论

太赫兹技术在评估生物分子和活组织的生物模式方面的应用仍处于早期研究阶段。太赫兹波对水含量、氢键和组织结构的非电离和高灵敏度使其有利于临床癌症诊断。尽管人们强烈希望采用太赫兹成像作为一种安全且非侵入性的方式，以更准确地早期检测癌症，但活组织中的大量间质水对图像的解释可能具有挑战性。因此，太赫兹不能理想地用于临床癌症诊断，尤其是对于深部肿瘤。造影剂可能在提高太赫兹成像的敏感性和特异性方面发挥改变游戏规则的作用，用于术前和术中评估。在开发太赫兹技术和使用纳米颗粒造影剂提供太赫兹成像方面的最新进展可能会克服有限的体内灵敏度并显着增强图像的对比度。这些进步使太赫兹成像能够被用作癌症诊断和转化肿瘤学的新型可靠医学诊断工具。

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