什么是冷肿瘤、热肿瘤？

免疫检查点阻断疗法（ICB） 是肿瘤研究的热点，免疫检查点分子负向调控 T 淋巴细胞激活，维持机体免疫平衡，该机制被肿瘤细胞利用从而发生肿瘤免疫逃逸；ICB 可重新激活免疫细胞，从而发挥抗肿瘤效果。  

那什么是冷热肿瘤呢？研究发现，根据免疫细胞的密度、类型、位置分类比经典的 TNM 分期能更准确地预测 CRC 患者的存活率。通过免疫浸润对肿瘤进行打分，免疫评分分为 I0 (两个区域均不存在免疫细胞浸润) 至 I4（两个位置存在高密度免疫细胞浸润），将高度免疫浸润（I4）定义为“热肿瘤”，无浸润（I0）定义为“冷肿瘤”，中间的分为免疫排除（宿主可以启动免疫应答但肿瘤通过物理阻碍免疫细胞浸润）和免疫抑制（低程度免疫浸润，存在免疫抑制，限制了免疫细胞的进一步招募和扩增）；I0 到 I4 对 T 细胞免疫应答的敏感性依次增加。

虽然热肿瘤通常与大量 T 细胞浸润有关，但并非所有浸润型 T 细胞都是肿瘤反应性的，在 T 细胞浸润高的肿瘤也观察到对 ICB 治疗无反应性，这与大多数肿瘤细胞缺乏 HLA-I 相关；T 细胞浸润不良的肿瘤可对 ICB 治疗敏感，这可能与 NK 细胞启动先天性肿瘤免疫反应有关。

现在介绍一下效应免疫细胞部署（EICD）的概念，它包括免疫细胞引发、运输、浸润、存活以及识别和杀死肿瘤的成功，EICD任一环节的失效都会导致肿瘤逃逸，那么冷肿瘤如何利用内在适应和外在支持来逃避免疫监视呢？

（一）缺乏免疫原性：肿瘤特异性抗原是激发 T 细胞免疫应答的主要因素。新抗原可由肿瘤细胞的非同义突变产生，突变丰度被称为肿瘤突变负荷（TMB），新抗原产生和 HLA 分子呈递共同决定肿瘤免疫原性。一般来说，高 TMB 的患者对 ICB 的反应更好。那肿瘤细胞有哪些机制减少新抗原或者逃避对新抗原的监视呢？ ① 基因组学：HLA-I 基因的丢失，大约 17% 的发生率，这是逃避针对肿瘤新抗原的免疫监视的普遍机制； ② 表观遗传学：表观遗传修饰沉默 HLA-I 的表达； ③ 转录组学：转录因子负向调控 MHC-I 的表达; ④ 自噬/蛋白酶体：降解 MHC-I。

（二）抗原提呈缺陷：抗原提呈细胞 (APC) 主要是树突状细胞 (DC)，通过摄取和处理肿瘤抗原、交叉表达和激活初始 T 细胞，在启动抗肿瘤免疫反应中发挥重要作用。DC 被趋化因子招募，如 CCL5 和 XCL1，并被所谓的“危险信号”激活。这些“危险信号”包括病原体相关分子模式 (PAMP)，如胞浆 DNA 和 RNA，以及损伤相关分子模式 (DAMP)，包括 ATP、钙网蛋白 (CRT) 和 HMGB1，“危险信号”是从肿瘤细胞的 DNA 损伤和免疫原性细胞死亡中释放出来的。肿瘤通过多种机制隐藏“危险信号”以避免 DC 吞噬。

（三）T 细胞转运和浸润受损：在淋巴结中启动和激活 T 细胞后，T 细胞通过多种细胞因子、趋化因子和黏附分子招募并渗透到肿瘤中，这些分子是紧密协调的过程，包括运输、肿瘤血管外溢和渗透到间质。趋化因子及其相应的受体决定 T 细胞的募集，而血管和肿瘤间质是 T 细胞渗透和存活的物理屏障。主要由成纤维细胞和细胞外基质组成的细胞间质可阻止 T 细胞向肿瘤核心浸润。

（四）T细胞功能障碍：T 细胞功能障碍或耗竭，表现在效应分子的下调和抑制性免疫检查点受体如 PD-1、TIM3、TIGIT 和 LAG3的上调。

（五）T细胞死亡： ① 肿瘤内皮细胞通过 FasL-Fas 相互作用选择性杀伤 CD8+ T细胞，但不杀伤 Treg 细胞； ② T 细胞发生铁死亡。

（六）肿瘤微环境的相互作用： ① 代谢微环境，比如乏氧和弱酸环境； ② 骨髓来源的抑制性细胞（MDSC），具有显著抑制免疫细胞应答的能力； ③ 肿瘤相关巨噬细胞。

将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”的策略

（一）增加肿瘤细胞的免疫原性，例如化疗、放疗、溶瘤病毒疗法; 

（二）增强 DC 的抗原呈递，例如细胞因子和先天免疫调节剂; 

（三）增加效应免疫细胞的募集和浸润，例如靶向疗法; 

（四）增强效应免疫细胞的识别和细胞毒活性，例如过继细胞疗法和治疗性疫苗; 

（五）通过靶向代谢和免疫抑制细胞亚群来重编程免疫抑制微环境; 

（六）调节宿主系统，例如饮食、锻炼和调节肠道微生物群。

参考文献 [1] Zhang J ,  Huang D ,  Saw P E , et al. Turning cold tumors hot: from molecular mechanisms to clinical applications[J]. Trends in immunology, 2022(7):43. [2]Jérôme, Galon, Daniela, et al. Approaches to treat immune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies.[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2019

来源：生信了/ 医药速览 2023-05-17

作者：cwm 编辑人：Transparent