治疗晚期肾细胞癌的下一波靶点

Cardenas LM, Deluce JE, Khan S, Gulam O, Maleki Vareki S, Fernandes R, Lalani AA. Next Wave of Targets in the Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma. Curr Oncol. 2022 Jul 30;29(8):5426-5441. doi: 10.3390/curroncol29080429. PMID: 36005167; PMCID: PMC9406353.

虽然手术切除仍然是早期肾细胞癌 (RCC) 的主要治疗方法，但在过去 20 年中，晚期患者的治疗选择已显着扩展。靶向血管内皮生长因子受体 (VEGF-TKI) 的酪氨酸激酶抑制剂和基于抗程序性细胞死亡 1 (PD-1)/抗程序性死亡配体 1 (PD-L1) 的免疫检查点抑制剂 (ICI) 已成为全球公认的前期转移设置选项，与单药舒尼替尼相比，基于 ICI 的不同组合策略可提高总体生存率。尽管一些患者受益于长期反应，但大多数患者最终会出现疾病进展。为更好地了解 RCC 的生物学和获得性耐药的不同机制而进行的持续努力已经导致确定了有前途的治疗靶点。Belzutifan 是一种针对涉及缺氧诱导因子 (HIF) 的血管生成途径的新型药物，已被批准用于治疗与 VHL 疾病相关的早期肿瘤，并且代表了晚期 RCC 中非常有前途的治疗方法。其他假定的目标包括表观遗传调节酶，以及几种代谢物，如腺苷、谷氨酰胺酶和色氨酸，它们在癌细胞代谢和肿瘤微环境中起着关键作用。不同的免疫调节方法也正在研究中，包括 CAR-T 细胞疗法和调节肠道微生物组，除了针对白细胞介素 2 (IL-2) 通路的新型药物。本综述旨在强调 RCC 的新兴新疗法及其各自已完成和正在进行的临床试验。

一、简介

2021 年，肾细胞癌导致美国 76,000 多例新癌症病例和 13,000 例死亡 [ 1 ]。透明细胞 RCC (ccRCC) 是最常见的亚型，约占病例的 70% [ 2 ]。转移性肾细胞癌 (mRCC) 的治疗策略在过去 20 年中有了显着发展，绝大多数可用的科学证据都集中在 ccRCC 上。从历史上看，免疫原性途径一直是转移性 ccRCC 管理的重要目标；几年来，使用干扰素 (IFN)-α 和白细胞介素 2 (IL-2) 进行细胞因子治疗是一种选择，但是，它们的使用受到显着毒性和低反应率的限制 [3 ]]. ccRCC 的一个重要特征是其高血管性，这主要由 VHL 肿瘤抑制基因的改变驱动，导致促血管生成途径的激活，例如血管内皮生长因子 (VEGF)。与细胞因子相比，靶向 VEGF 受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的开发改变了 ccRCC的治疗前景 [ 4、5 ]]. 最近，以 PD-1/PD-L1 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 受体为靶点的免疫检查点抑制剂 (ICI) 形式的免疫疗法再次出现，再次彻底改变了 mRCC 的治疗模式. 涉及 ICI 或 ICI 加 TKI 治疗组合的不同方法提高了生存率 [ 6 , 7 , 8 , 9 , 10]. 随着最近形势的变化和各种批准的治疗方案的可用性，为合适的患者选择合适的治疗方法仍然是一个持续的挑战。虽然一些患者对基于 ICI 的治疗方案有长期反应，但其他患者会出现早期疾病进展和较差的预后。大多数患者最终会产生抗药性，在 ICIs 和 TKIs 都可以预先使用的时代，药物的最佳排序仍然需要阐明。随着我们对 RCC 生物学及其耐药机制的理解不断加深，正在确定有前途的新型治疗靶点。在这里，我们对当前 RCC 治疗领域的近期文献进行了回顾。

2.方法

对 PubMed/Medline 数据库和 ASCO 图书馆进行了文献检索。用于搜索的关键词包括“转移性肾细胞癌”、“免疫疗法”、“检查点抑制剂”、“靶向治疗”、“VEGF”、“新靶点”、“HIF2a”、“代谢组学”、“CAR-T”和“微生物组”。检索了英文评论文章、临床试验和指南。访问了 clinicaltrials.gov 数据库并使用相同的搜索词来识别正在进行的感兴趣的临床试验。

三、目前一线组合策略

3.1. PD-1/CTLA-4 组合

不同的基于 ICI 的治疗方案在 III 期试验中显示出改善的生存率后，现已获得 FDA 和加拿大卫生部批准用于 mRCC 的前期治疗。在 CheckMate 214 试验中，将 ipilimumab（抗 CTLA-4 抗体）和 nivolumab（抗 PD-1 抗体）的组合与之前的护理标准舒尼替尼 (VEGF-TKI) 进行了比较 [ 6]. 根据国际转移性 RCC 数据库联盟 (IMDC) 标准，患有中危或低危疾病的患者联合用药的中位总生存期 (OS) 为 47 个月，而舒尼替尼为 26.6 个月（HR 0.68；95% 置信区间） (置信区间) 0.58–0.81)；5 年生存率分别为 43% 和 31%。与舒尼替尼的 19.7 个月相比，双重免疫疗法组合的中位反应持续时间尚未达到 5 年 [ 11 ]。36 个月后观察到 33% 的无进展生存期 (PFS) 稳定期，这表明一部分患者是长期反应者 [ 12]. 条件生存分析，定义为在 2 年和 3 年的里程碑时间点之后 2 年仍然存活、无进展或有反应的概率，支持跨 IMDC 亚组反应的持久性。在 ipilimumab/nivolumab 组中，意向治疗 (ITT) 人群在超过 3 年里程碑后仍存活 2 年的概率为 81%，在 IMDC 中等/低风险组中为 79%。尽管在探索性分析中，IMDC 有利风险患者在 PD-1/CTLA-4 组合中没有统计学显着益处（中位 OS 74 个月对比舒尼替尼 68 个月，HR 0.94，CI 0.65-1.37，p = 0.7673)，该组的条件 OS 为 85% [ 11]. 无治疗生存 (TFS) 已被描述为一种新颖且重要的结果，可提供有关生存时间质量的信息。在 CheckMate 214 试验中，在 IMDC 中/低风险组（中位 TFS 6.9 与 3.1 个月，95% CI，2.5-5.0）和有利风险组（11 与 2.5-5.0）和有利风险组（11 与. 3.7 个月，95% CI，4.6–10.0) [ 13 ]。

3.2. PD(L)-1/VEGF-TKI 组合

几种 ICI/TKI 组合现已获得 FDA 批准用于 mRCC 的一线治疗。在 KEYNOTE-426 试验中，与舒尼替尼相比，帕博利珠单抗（抗 PD-1 抗体）加阿西替尼 (VEGF-TKI) 组合已成为全球标准 [7 ]。主要终点是所有参与者的 OS，无论 IMDC 风险评分如何。中位随访 42 个月后，派姆单抗/阿西替尼的中位 OS 为 45.7 个月，而舒尼替尼为 40.1 个月（HR 0.73，p < 0.001）[ 14 ]。探索性分析表明，有利风险亚组缺乏 OS 获益（HR 1.06，p =0.58)，支持这一假设，即这组患者的疾病生物学是不同的，并且可能更多地由血管生成驱动。重要的是，pembrolizumab 和 axitinib 的组合导致客观缓解率 (ORR) 为 60%，而舒尼替尼为 40%，完全缓解 (CR) 率为 9% 和 3% [15 ]。在 CheckMate 9ER 研究中，纳武利尤单抗加卡博替尼 (VEGF-TKI) 在 PFS 方面优于舒尼替尼（中位 PFS 16.6 与 8.3 个月，HR 0.51，p < 0.001）[9] 和 OS（中位 37.7 个月与34.3个月）个月，HR 0.70，95% CI 0.55–0.90) [ 16]. lenvatinib 添加到 pembrolizumab 中，被认为通过减少肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 的数量来协同对 PD-1 阻断的免疫反应，在许多其他恶性肿瘤中显示出抗肿瘤作用，包括晚期子宫内膜癌癌和肝细胞癌 [ 17 ]。在 III 期 KEYNOTE-577 试验中，派姆单抗加乐伐替尼与微卫星稳定的晚期子宫内膜癌患者的较长 PFS 和 OS 相关，这些患者之前接受过铂类化疗 [18 ]。在晚期肝细胞癌中，该组合在 Ib 期试验中显示出 46% 的 ORR [ 19 ]，目前正在 III 期试验 LEAP-002 ( NCT03713593). 在晚期 RCC 中，在 CLEAR 研究中将派姆单抗和乐伐替尼 (VEGF-TKI) 的组合与乐伐替尼加依维莫司（mTOR 抑制剂）和单药舒尼替尼进行了比较。派姆单抗联合乐伐替尼显示最长的 PFS（中位 PFS 为 23.9 个月，而舒尼替尼为 9.2 个月，HR 0.39，p < 0.001）。这种组合的 24 个月生存概率也是最长的（79% 与舒尼替尼的 70%，HR 0.66，p = 0.005）[ 10]. 值得注意的是，与其他基于 ICI 的研究相比，CLEAR 研究人群的特点是患有 IMDC 有利风险疾病的患者比例更高 (27%)，而低风险疾病患者比例更低 (9%)治疗试验。最后，在 JAVELIN Renal 101 试验中将 axitinib 加 avelumab（抗 PD-L1 抗体）与舒尼替尼进行了比较。PD-L1 阳性肿瘤患者联合用药后的中位 PFS 更长（13.8 个月对 7.2 个月，HR 0.61，p < 0.001）[ 8 ]。尽管 OS 数据仍不成熟，但尚未证明 OS 获益 [ 20]，因此，其他 PD(L)-1 加 TKI 组合可能是首选。最近对 III 期试验进行的荟萃分析表明，无论体能状态、性别和年龄如何，PD(L)-1/VEGF-TKI 联合疗法均优于舒尼替尼 [21 ]。

尽管与单一药物舒尼替尼相比，几种基于 ICI 的组合在前期设置中显示出更好和更持久的疗效，但仍有很大一部分患者在早期就产生了治疗耐药性。在 CheckMate 214 试验中，20% 的患者将疾病进展作为其最佳总体反应 [ 6 ]。对可以帮助更好地选择患者的预测性生物标志物的探索正在进行中 [ 22 ]。大多数接受基于 ICI 的组合治疗的患者最终会出现疾病进展。大多数指南建议将参与临床试验或单药 TKI（有或没有mTOR抑制，如有指征）作为后续治疗 [ 23、24]. COSMIC-313 试验 ( NCT03937219 )正在探索使用抗 PD-1/抗 CTLA-4/TKI 的前期三联疗法，并且在最近的新闻稿中公布了初步分析的结果 [ 25 ]。在患有 IMDC 中度或低风险疾病的患者中，与纳武单抗和易普利姆玛的组合相比，纳武单抗、易普利姆玛和卡博替尼的组合改善了 PFS (HR 0.73，p = 0.01 ) [ 25]. 该试验正在进行中，三联疗法的获益程度对于评估双联疗法的增量价值非常重要。随着治疗晚期 RCC 的选择越来越多，药物的最佳排序仍然未知。确定可靠的反应生物标志物一直是深入研究的重点。最近的药物开发工作集中在针对不同的生物途径，包括新的血管生成和免疫原性机制以及肿瘤微环境 (TME)，以期克服 ICI 和 TKI 耐药性。在临床前和临床研究中，肠道微生物组的组成与对基于 ICI 的治疗的反应有关，并且是治疗 mRCC 的另一个目标 [26 ]]. 虽然抗生素可能会降低 ICI 的疗效，并且与 mRCC 患者的预后较差有关 [ 27、28 ]，但使用质子泵抑制剂 (PPI) 似乎不会影响对 ICI 的反应 [ 29 ]。作为增强基于 ICI 的疗法的功效并降低其相关毒性的一种方式，微生物群调节仍在积极研究中。

4. 新目标

4.1. HIF2α抑制

von Hippel-Lindau (VHL) 肿瘤抑制基因的改变在 ccRCC 的发展中起着关键作用。VHL 位于染色体 3p 上。影响两个等位基因的失活突变是在 ccRCC 中发现的最常见的遗传改变，并且在散发和遗传形式的 ccRCC 中都发现了这些改变 [ 30 ]。VHL 病是以 VHL 种系突变为特征的常染色体显性遗传性癌症综合征。除了多种其他肿瘤类型，包括血管母细胞瘤和副神经节瘤 [32]，受影响的个体有 70% 的终生风险发展为 RCC [ 31 ]。

VHL 基因产物 (pVHL) 是 E3 连接酶泛素复合物的组成部分，可调节缺氧诱导因子 (HIF) [ 33 ]。HIF 是由不稳定的 α 亚基和稳定的 β 亚基组成的转录因子。在 alpha 亚基的三种亚型（HIF1α、HIF2α 和 HIF3α）中，HIF2α 已被确定为 ccRCC 的关键驱动因素 [ 30 ]。在含氧量正常的条件下，HIF-1α 和 HIF-2α 被 pVHL/E3-泛素连接酶复合物靶向降解 [ 34]. VHL 的失活改变导致 HIFα 的积累和稳定，HIFα 与 HIFβ 结合。HIFα/HIFβ 异二聚体激活下游缺氧驱动基因的转录，包括 VEGF 和血小板衍生生长因子-β (PDGF-β)，以及 EPO，这解释了高血管分布和副肿瘤性红细胞增多症通常与ccRCC [ 32 ] (图1).

图1HIF2α 抑制剂在 RCC 中的作用机制。

在没有已知配体结合结构域的情况下，HIF2α 长期以来一直被认为是不可药用的靶标。然而，在 HIF2α 的 PAS-B 结构域中发现一个可以结合小分子的小口袋导致第一代 HIF2α 抑制剂 PT2385 的开发 [35 ]。在一项涉及 51 名接受过大量预处理的转移性 ccRCC 患者的 I 期剂量递增试验中，发现 PT2385 具有良好的安全性，贫血、外周水肿和疲劳是最常见的不良事件。在 12% 的患者中观察到 PT2385 的部分反应，2% 的患者有完全反应，大多数 (52%) 的患者病情稳定 [ 36 ]。

尽管 PT2385 表现出良好的临床特征，但其药代动力学变化很大，导致开发出更具选择性的第二代 HIF2α 抑制剂 Belzutifan（MK-6482，以前称为 PT2977）。该药物在一项单臂 II 期研究中进行了评估，其中 61 名患有 VHL 疾病相关 RCC 的患者每天接受 120 mg 贝尔祖替芬治疗。所有患者均有局部 RCC 和胰腺病变，82% 有中枢神经系统 (CNS) 血管母细胞瘤。RCC 中的 ORR 为 49%（95% CI 36 至 62）。中位随访 21.8 个月后，未达到中位缓解持续时间。Belzutifan 在非 RCC 肿瘤中也显示出活性，在所有胰腺病变中的 ORR 为 77%，在胰腺神经内分泌肿瘤患者亚组中为 91%。CNS 血管母细胞瘤的 ORR 为 30%。37 ]。基于这项研究，Belzutifan 于 2021 年 8 月获得 FDA 批准，用于需要治疗相关 RCC 和其他肿瘤（CNS 血管母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤）且不需要立即手术的 VHL 病成人患者 [38 ]。

Belzutifan 还在转移性 ccRCC 环境中表现出活性。I 期 LITESPARK-001 研究表明，在既往接受过至少一种治疗的局部晚期或转移性 ccRCC 患者中，belzutifan 单药治疗的 ORR 为 25%。在超过 3 年的中位随访后，未达到中位反应持续时间。贫血是最常见的 3 级不良事件 (AE)，见于 24% 的患者 [ 39 ]。一项正在进行的 II 期研究正在评估贝珠替芬联合卡博替尼在晚期 ccRCC 患者中的疗效，这些患者要么是初治患者，要么是既往接受过免疫疗法和/或 TKI 治疗的患者（NCT03634540). 初步分析显示，在接受过既往治疗的 53 名患者中，ORR 为 22%，90% 的患者有一定程度的肿瘤缩小。最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 包括贫血 (76%)、疲劳 (68%)、手足综合征 (53%) 和腹泻 (45%) [40 ]。尽管超出了本综述的目标，HIF2α 抑制作用也在治疗环境中进行了研究。III 期 LITESPARK-022 研究正在评估辅助贝尔祖替凡加派姆单抗 ( NCT05239728 )，派姆单抗单药治疗在这种情况下显示出无病生存优势 [ 41 ]。在转移性疾病中通过小分子 NKT2152 抑制 HIF2α 目前正在 I/II 期剂量递增和扩展试验中进行研究（NCT05119335）。

RNA 干扰 (RNAi) 是细胞中的一种调节机制，由双链 RNA 启动并以序列特异性方式导致基因沉默。因此，RNAi 通过下调致癌基因、生长因子受体基因和其他参与癌变的信号分子，代表了一种有前途的治疗策略 [ 42 ]。ARO-HIF2 是一种通过 RNAi 抑制 HIF2α 产生的治疗剂，在转移性 ccRCC 患者的 Ib 期研究中显示出积极的中期结果（AROHIF21001，NCT04169711）。一名患者在队列 1 中有部分反应（较低剂量，n = 7）。在队列 2 中（较高剂量，n= 10)，4 名患者继续服用研究药物，在治疗 12-24 周后病情稳定。每周 525 毫克的较高剂量耐受性良好 [ 43 ]。几项 II 期和 III 期研究正在评估 HIF2α 抑制剂作为单一药物或与 ICIs 和/或 TKIs 以及其他类似的新型化合物联合使用（表格1).

4.2. AXL抑制

AXL 是一种受体酪氨酸激酶，通常在免疫和非免疫细胞中表达 [ 44 ]。AXL 在 ccRCC 中上调并与不良预后相关 [ 45 ]。AXL 激活与 ICI 耐药相关，通过增加 PD-L1 表达和促进肿瘤抗原的清除，导致免疫逃避 [ 44 ]。AXL 对于通过 VEGF 激活 PI3K/AKT 通路至关重要，因此可能在对抗血管生成疗法的抵抗中发挥作用 [ 46]]. Batiraxcept 是一种重组融合蛋白，通过与其激活配体 GAS6 结合来抑制 AXL。目前正在一项 1/2b 期研究中评估它与卡博替尼联合治疗晚期 ccRCC 患者。在中期分析中，安全性是可以接受的，最常见的 AE 是食欲下降、腹泻和疲劳。ORR 为 46%。血清可溶性 AXL (sAXL)/GAS6 的基线比率为 2.3 或更高与 67% 的较高 ORR 相关，并且可能代表潜在的生物标志物 [47 ]。

4.3. 谷氨酰胺酶抑制

在癌症中，缺氧会导致细胞代谢发生变化，从而使肿瘤适应营养和氧气受限的微环境 [ 48 ]。在 RCC VHL 缺陷细胞中，HIF1α 和 HIF2α 促进代谢重编程以使用谷氨酰胺。在缺氧条件下，肿瘤细胞的这种代谢改变通过三羧酸 (TCA) 循环促进 ATP 的产生 [ 48 ]。因此，谷氨酰胺是能量、碳和氮的重要来源，对生物合成和细胞生长至关重要 [ 49 ]。谷氨酰胺代谢的第一步是谷氨酰胺酶通过谷氨酰胺酶将谷氨酰胺转化为谷氨酸，这在 ccRCC 中通常被上调 [ 50]]. 在临床前模型中，抑制谷氨酰胺酶已抑制癌细胞生长 [ 51、52、53 ]。由于其多变的药代动力学和毒性，非选择性谷氨酰胺代谢抑制剂的临床应用受到限制 [ 50 ]。Telaglenastat 是第一个具有安全毒性的小分子选择性谷氨酰胺酶抑制剂 [ 50]. 表明 telaglenastat 与依维莫司和卡博替尼之间存在协同作用的新证据激发了人们对这些组合策略的兴趣。依维莫司通过抑制 mTOR 通路抑制关键的糖酵解酶。卡博替尼抑制生长因子受体 VEGFR、MET 和 AXL，并对 PI3K/AKT/mTOR 通路产生下游影响，导致葡萄糖利用降低。在临床前模型中，谷氨酰胺和葡萄糖代谢的双重抑制显示出增强的抗肿瘤活性 [ 54 ]。

tenaglenastat 联合依维莫司的组合首次在 ENTRATA 试验中进行了研究，这是一项随机、双盲、II 期研究，其中 69 名在 ≥ 2 次既往全身治疗后进展的 mRCC 患者被随机分配接受 telaglenastat 联合依维莫司（T + E ) 对比安慰剂加依维莫司 (P + E)。T + E 有更好的中位 PFS 趋势（3.8 个月对 1.9 个月，HR 0.64，p = 0.079）。≥3 级不良事件 (AE) 发生率为 80% (T + E) 和 60% (P + E)，最常见的是贫血（17% 对 17%）、肺炎（7% 对 4%） )、腹痛（7% 对 0%）、血小板减少症（7% 对 0%）和疲劳（4% 对 9%）。因 AE 停药的发生率为 28% (T + E) 与 30% (P + E) [ 55]. II 期 CANTATA 试验是一项随机、安慰剂对照、双盲研究，随后评估了 telaglenastat 加卡博替尼 (T + C) 与安慰剂加卡博替尼 (P + C) 联合治疗已进展的晚期 ccRCC 患者先前的一线或二线治疗，包括抗血管生成或基于 ICI 的方案。在 444 名随机分组的患者中，PFS 没有统计学显着差异（T + C 的中位 PFS 9.2 个月与 P + C 的 9.3 个月，HR 0.94，p =0.65）。两组之间的 ORR 相似（分别为 31% 和 28%），并且 OS 数据在数据截止时不成熟。在预先指定的亚组分析中，在接受过基于 ICI 的先前治疗的患者中，T + C 有 PFS 获益的趋势（11.1 与 9.2 个月，HR 0.77）。71% 的 T + C 患者发生 3-4 级 AE，而 P + C 患者为 79%。最常见的 3-4 级 AE 是高血压（17% 对 18%）和腹泻（15% 对. 13%) [ 56 ].

4.4. 腺苷受体抑制

代谢物在调节免疫反应中发挥重要作用，并通过代谢改变参与 ICI 的耐药机制 [ 57 ]。除了代表潜在治疗策略的代谢物外，代谢组学对于临床试验期间的患者分层和监测也变得越来越重要 [ 58 ]。细胞外 ATP 分解为免疫抑制性腺苷是一种已知的抗肿瘤免疫逃逸机制 [ 59 ]。ATP 是一种丰富的代谢物，在促炎刺激后释放到细胞外空间。它通过介导细胞因子的产生和 T 细胞的激活来促进免疫反应 [ 60]]. 免疫调节机制已到位，以保护组织免受过度免疫反应。这些机制之一是通过两种外切核苷酸酶将 ATP 转化为腺苷而发生的：CD39 和 CD73 [ 60 ]。腺苷通过在不同免疫细胞亚群上表达的腺苷受体 A2A 和 A2B 发挥其免疫抑制作用 [ 61 ]。在 TME 中，缺氧条件导致 CD39 和 CD73 的过度表达，刺激 ATP 分解为腺苷并以高浓度积累 [ 62 ]。此外，缺氧会上调 A2A 和 A2B 的表达，增加细胞对腺苷的反应并有利于免疫逃避 [ 60]]. 与其他实体瘤相比，已发现 RCC 具有更高水平的 A2AR 和 CD73 表达 [ 63 ]。一项 I 期临床试验评估了小分子 A2AR 拮抗剂 ciforadenant（以前称为 CPI-444）在晚期难治性 RCC 患者中的作用，显示出作为单一疗法和与 atezolizumab（抗 PD-L1 抗体）联合疗法的临床反应。肿瘤活组织检查中腺苷诱导基因基线水平较高的表达与肿瘤消退有关，代表了一种潜在的预测性生物标志物，可用于识别更有可能对腺苷通路抑制反应的患者 [63 ]。

4.5. 色氨酸分解代谢途径

吲哚胺 2, 3-双加氧酶 1 (IDO1) 是一种分解代谢酶，可分解色氨酸，在 TME 中引起免疫抑制。色氨酸的消耗会导致调节性 T 细胞和髓源性抑制细胞的激活，从而促进免疫耐受 [ 64 ]。Epacadostat 是一种有效的 IDO1 抑制剂，可降低色氨酸的代谢，最终通过增加效应 T 细胞和自然杀伤细胞的增殖并减少调节性 T 细胞的扩增来促进免疫监视 [65 ]]. Epacadostat 加 pembrolizumab 在晚期实体瘤患者中的 I 期试验中进行了评估。在晚期 RCC 队列的 33 名患者中，ORR 在接受过 0 到 1 次既往治疗的患者中为 47%，在接受过两次或更多次既往治疗的患者中为 37%。最常见的 TRAE 包括疲劳、皮疹、关节痛和腹泻 [ 66 ]。与之前的护理标准（舒尼替尼或帕唑帕尼）相比，该组合目前正在 III 期试验中作为一线疗法进行研究 ( NCT03260894 )。

4.6. 组蛋白脱乙酰酶途径

组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 是参与表观遗传调控的关键酶。HDAC 促进组蛋白去乙酰化，导致染色质浓缩和基因转录抑制 [ 67 ]。HDAC 是 HIF-1α 转录活性和信号传导的关键组分 [ 68 ]，并且被认为与抗血管生成疗法的抗性有关 [ 69 ]。HDAC 已被证明在 RCC 中被上调。HDAC 的抑制导致细胞增殖降低和细胞凋亡的激活 [ 70 ]，以及缺氧条件下 HIF-1α 表达的下调 [ 69]]. Abexinostat 是一种 HDAC 抑制剂，与帕唑帕尼联合使用，在 I 期试验中显示出抗肿瘤活性和可接受的毒性 [ 69 ]。在晚期 RCC 患者 ( n = 22) 中，7/10 曾使用单一药物帕唑帕尼进行过疾病进展的患者通过联合用药实现了肿瘤负荷的减轻。反应的中位持续时间为 9.1 个月。5 名治疗难治性患者实现了持续时间超过 2 年的持久部分肿瘤反应 [ 71 ]。一项名为 RENAVIV 的随机 III 期试验正在进行，比较帕唑帕尼加 abexinostat 与帕唑帕尼加安慰剂在晚期 RCC 患者的一线或二线治疗中的效果 ( NCT03592472 )。

4.7. 新型免疫治疗途径

4.7.1. IL-2途径

RCC 被认为是一种免疫原性癌症；因此，调节免疫系统的抗肿瘤反应多年来一直是 RCC 的治疗靶点。历史标准之一是高剂量 IL-2，它于 80 年代中期首次引入 [ 72 ]。然而，鉴于接近 20% 的不良 ORR 和高毒性 [ 3 ]，它的使用主要被现代靶向治疗和最近的 ICI 所取代。尽管一些人受益于 ICIs 的长期反应，但大多数患者最终会出现对这些药物的耐药性。一些与耐药性相关的因素是肿瘤 PD-L1 表达和基线肿瘤浸润淋巴细胞的低水平，以及 TME 中的 T 细胞耗竭 [ 73 ]。

Nemvaleukin (ALKS 4230) 是一种新型 IL-2 受体激动剂，是一种与中等亲和力 IL-2 受体相互作用的融合蛋白，也可以选择性激活 TME 中的效应 T 细胞而不刺激调节性 T 细胞 [74 ]。在 ARTISTRY-1 I/II 期研究中，评估了 ALKS 4230 作为单一疗法以及与 pembrolizumab 联合用于难治性实体瘤患者的疗效。在 16 名可评估的 RCC 患者中，一名患者通过单药治疗获得了部分缓解。发现毒性特征是可以接受的，最常见的 TRAE 包括寒战和发热 [ 75 ]。该试验的组合阶段正在进行中（NCT03861793). NKTR-214 是另一种靶向 IL-2 受体的新型前药，可促进TME 中CD8 +和自然杀伤 (NK) T 细胞的增殖和激活。在 III 期试验 PIVOT-09 ( NCT03729245 ) 中，评估了 bempegaldesleukin (NKTR-214) 联合纳武单抗与舒尼替尼或卡博替尼在前期转移性 ccRCC 环境中的疗效。预先计划的分析表明，该组合未达到预先设定的 ORR 和 OS 统计显着性界限，试验提前终止 [ 76 ]。

4.7.2. CAR-T细胞疗法 

嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞疗法是一种过继性免疫疗法，它彻底改变了血液恶性肿瘤的治疗方法，目前正在对实体瘤进行积极研究。T 细胞在抗肿瘤免疫和针对肿瘤的免疫记忆中起着关键作用。尽管 RCC 肿瘤被 T 细胞高度浸润，但它们并不总是发挥有效的抗肿瘤反应，这可能是由于同时存在调节性 T 细胞和骨髓细胞以及其他免疫抑制机制 [77 ]]. CAR-T 细胞疗法代表了一种通过生物工程过程恢复 T 细胞抗肿瘤活性的潜在策略，该过程导致嵌合抗原受体 (CAR) 在 T 细胞上的表达。CAR 与其在肿瘤细胞上的靶抗原以高特异性相互作用，并且它们不受主要组织相容性复合体 (MHC) 的限制，从而使它们在 MHC 表达水平低的肿瘤中具有活性 [78 ]。实体瘤中 CAR-T 细胞疗法的几个挑战已经确定，包括导致 CAR-T 细胞消除的敌对 TME，以及受体特异性的缺乏 [78 ]]. 此外，由于脱靶、肿瘤毒性导致的潜在严重副作用是实施实体瘤 CAR-T 细胞疗法的关键限制因素。细胞因子释放综合征、巨噬细胞活化综合征和急性肾损伤是在血液系统恶性肿瘤中报告的一些 TRAE，并且与 mRCC 患者特别相关，这些患者之前经常进行过肾切除术和/或伴随肾功能下降 [78 ]。

在 I/II 期试验中研究了针对 RCC 中高表达酶羧酐酶 IX (CAIX) 的第一代 CAR，其中 12 名先前接受过治疗的 mRCC 患者每天接受最多 10 次 CAR-T 输注. 在所有患者中可瞬时检测到循环 CAR T 细胞。由于出现 2-4 级肝酶异常，一半的参与者不得不停止治疗。不幸的是，没有发现治疗效果 [ 79 ]。靶向 CAIX 的第二代 CAR 与舒尼替尼的组合在 mRCC 动物模型中显示出协同效应。这种组合策略可以利用舒尼替尼的免疫调节作用，使过继性免疫疗法可能更有效 [ 80]]. 目前有几项针对 mRCC 的 CAR-T 细胞疗法针对不同靶标的正在进行的研究，包括 CAIX ( NCT04969354 )、CD70 (COBALT-RCC, NCT04438083 ) 和 AXL/ROR2 ( NCT03393936 )。

4.8. 微生物组

有几种机制与免疫系统的癌症逃逸有关，包括免疫检查点表达增加、癌细胞表面抗原下调、免疫抑制细胞（如调节性 T 细胞和髓源性抑制细胞）的募集，以及毒性细胞的分泌代谢物 [ 81 ]。肠道微生物组已被认为是免疫癌症监测的核心组成部分 [ 82 ]。共生肠道细菌可通过多种复杂途径影响局部和全身免疫反应，包括循环代谢物的合成或转化、吞噬细胞活化和影响增殖和细胞死亡的短链脂肪酸 (SCFA) 的产生[ 26、83 ]]. 调节肠道微生物组以增强基于 ICI 的疗法的功效是一种新兴的治疗策略。在一项临床前研究中，对患有黑色素瘤的小鼠口服双歧杆菌可促进树突状细胞的成熟并刺激TME 中的CD8 + T 细胞积累，从而恢复抗 PD-L1 疗法的疗效 [ 84 ]。另一项研究表明，抗生素的使用会降低小鼠抗 CTLA-4 疗法的效果。脆弱拟杆菌的施用增强了肿瘤内树突状细胞的 T 辅助细胞活化和成熟，增强了 CTLA-4 阻断的功效 [ 85]. 自这些标志性的临床前研究发表以来，许多人类研究表明，肠道微生物组的组成和多样性会影响多种癌症对 ICI 的反应，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌和 RCC [26 ]。

在 mRCC 患者中，将开始基于 ICI 的治疗前采集的基线粪便样本与治疗 12 周后采集的样本进行比较。几个物种与临床益处或缺乏临床益处有关 [ 86 ]。抗生素的使用已被证明会改变肠道微生物组的组成 [ 87 ]，此外还与接受基于 ICI 的治疗的患者的临床反应较低和 PFS 较短有关 [ 27 ]。目前正在研究调节肠道微生物组以改善 mRCC 患者的预后。在 I 期试验中，患者被随机分配接受一线易普利姆玛加纳武单抗，有或没有 CBM-588，一种丁酸梭菌菌株在日本通常用作益生菌来预防抗生素引起的腹泻 [ 88 ]。服用 CBM-588 的患者肠道微生物组成随时间发生变化，与基线相比，青春双歧杆菌和丁酸梭菌的增幅更高。此外，C. butyricum仅在接受 CBM-588 和致病菌如大肠杆菌和克雷伯氏菌属的患者中检测到。在未接受研究药物的患者中更频繁地被检测到。接受 CBM-588 治疗的患者对基于 ICI 的治疗的临床反应得到改善，ORR 更高（59% 对 11%，p = 0.024）和更长的 mPFS（NR 对 11 周，p< 0.001) [ 89 ]。肠道微生物组也与基于 ICI 的疗法的毒性有关。这对于接受抗 CTLA4 和抗 PD-1 抗体双重免疫检查点阻断的患者尤为重要，其中 ≥ 3 级免疫相关不良事件 (irAE) 的发生率可高达 60% [90 ]。在接受 ipilimumab 加 nivolumab 治疗的黑色素瘤患者中，某些细菌类群在经历 ≥ 3 级 irAE 的患者的基线粪便样本中更频繁地检测到，包括B. intestinalis和I. bartlettii [ 91]. PERFORM 临床试验目前正在研究来自健康供体的粪便微生物群移植 (FMT) 是否可以降低接受基于免疫疗法的组合治疗的 mRCC 患者的 irAE 发生率 (NCT04163289 )。微生物组特征可能成为未来的生物标志物，不仅用于 ICI 疗效，还用于安全性。

除了益生菌和 FMT，许多其他调节肠道微生物组和增强不同癌症对 ICI 反应的策略仍在早期试验中进行研究。工程微生物组的发展提供了一个机会来减弱细菌毒力，同时利用特定细菌菌株诱导的抗肿瘤活性，例如大肠杆菌、双歧杆菌、梭菌和鼠伤寒沙门氏菌 [92 ]。通过工程微生物疗法，TME 中代谢物的调节也可以增强对 ICI 的反应 [ 26 ]。在早期临床试验中正在研究的其他有趣的微生物组调节策略包括肿瘤治疗疫苗和噬菌体 [ 26]]. 口服短链脂肪酸丙戊酸（一种微生物代谢物）的给药也在数种恶性肿瘤中进行研究（NCT02624128、NCT01106872）。另一个感兴趣的领域是通过饮食调整来调节肠道微生物组。在患有胶质母细胞瘤的小鼠中，除了谷氨酰胺拮抗剂外，限制卡路里的生酮饮食导致肿瘤细胞被杀死，疾病相关症状得到逆转并提高了存活率 [93 ]。

ICI 和微生物群的研究仍然存在一些局限性。临床前研究的积极结果并不总能转化为对人类的抗肿瘤功效，这突出了肠道微生物组、宿主免疫系统和 TME 之间相互作用的复杂性 [83 ]。需要更深入地了解特定细菌菌株及其代谢物的免疫抑制和免疫刺激作用。此外，RNA 测序分析方法的异质性可能导致结果泛化的挑战，在解释研究时需要考虑到这一点 [ 83 ]。

5。结论

在过去的 20 年中，晚期 RCC 的治疗取得了显着进展，前期设置的基于 ICI 的组合策略提高了总体生存率。持续存在的挑战，包括获得性耐药和 irAE 的流行，继续激励人们努力发现新的治疗靶点。目前的研究重点是确定可作为治疗靶点或治疗反应预测指标的生物标志物。正在积极研究的有前途的途径包括通过 HIF 的血管生成机制、通过 CAR-T 细胞疗法的免疫调节、肠道微生物组和影响细胞代谢的关键分子、免疫监视和 TME。其中一些目标已经在特殊环境中获得 FDA 批准，或者正在 II 期和 III 期临床试验中进行研究，并可能再次彻底改变 mRCC 的治疗。随着我们治疗工具的扩展，确定更有可能受益于 AE 风险较低的特定疗法的患者将变得至关重要。对预测性生物标志物理解的进步有望带来更加个性化的癌症护理，并继续改善 RCC 患者的预后。

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