脐带血来源免疫细胞疗法，稳定且有效的抗癌手段，79%患者实现客观缓解！

免疫细胞治疗技术发展日新月异，如CAR-T等，有望给肿瘤治疗带来全新的变革。但是，免疫细胞治疗技术需要一个基础——健康的免疫细胞。然而，在治疗过程中，部分患者外周血几乎全是肿瘤细胞，一些久病体虚和经不起反复采血的老年患者，无法从外周血采集到足够数量的健康免疫细胞。 脐带血是不错的免疫细胞来源。脐带血不仅富含造血干细胞、间充质干细胞，还含有丰富的免疫细胞，如T细胞、NK细胞、树突状细胞等。脐带血中的免疫细胞既具有高度的多样性，也有极强的扩增能力。

因此，脐带血可以作为提取 T 细胞、NK 细胞、树突状细胞的资源平台，用于体外扩增或基因修饰，从而改善细胞免疫疗法。

脐带血CIK细胞增殖速度更快

脐带血的T细胞与外周血不同，具有更强的抗肿瘤作用、更弱的移植物抗宿主病（GVHD）作用。这主要得益于脐带血T细胞的活化差异，即肿瘤部位高活化，其他部位低活化。 外周血来源的CIK以诱导肿瘤细胞的凋亡为主；   而脐带血来源的CIK则以诱导肿瘤细胞坏死为主。   此外，脐带血来源的CIK相对来说，   免疫原性较弱、增殖速度更快、存活时间更长、回输后移植物抗宿主病（GVHD）发生率更低   等特点。

采用流式细胞术对比观察来自外周血和脐带血的CIK的表型特征及其与抗肿瘤活性的关系，发现两种不同来源的CIK生物学活性存在较大差异，脐带血来源的CIK体外诱导培养13天后具有较低的免疫原性和较高的增殖率，其中含抗肿瘤活性的CD3+CD56+细胞的百分率较高。 裸鼠异种移植模型试验显示，脐带血来源的CIK能显著抑制体内肿瘤细胞的生长，具有明显的杀瘤活性，说明无论是体内试验还是体外试验，脐带血来源的CIK均较外周血来源的CIK具有更高的抗肿瘤活性。

脐带血CIK细胞治疗，客观缓解率提升1倍

通过回顾性的临床试验观察15例接受脐带血来源CIK治疗恶性肿瘤的疗效、安全性及体外杀伤活性，结果显示输注脐带血来源CIK后，患者外周血中CD3+ CD4+Ｔ细胞和CD3- CD56+Ｔ细胞比例明显增加。令人振奋的是，其中１例肝癌和食管癌患者达到完全缓解，２例卵巢癌患者获得部分缓解，10例病情稳定，这说明脐带血来源CIK是一种治疗多种恶性肿瘤的安全有效方法，特别适宜一些久病体虚和不能承受反复采血的老年患者。 一项发表在国际期刊《Int Immunopharmacol》的临床研究显示，脐带血来源CIK细胞联合二线化疗治疗晚期实体瘤，显著改善一线化疗失败的晚期实体瘤患者的生存期。研究将40例一线化疗失败后晚期实体瘤患者分为脐带血来源CIK细胞+二线化疗组和二线单独化疗组。

结果显示，脐带血CIK+二线化疗组的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为30%和80%；而化疗组的ORR和DCR分别为15%和70%，客观缓解率提升了一倍。脐带血CIK+二线化疗组的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为3.45个月和11.17个月，而化疗组的PFS和OS分别为2.03个月和7.52个月。与单独二线化疗相比，脐带血来源的CIK细胞联合二线化疗可显著改善一线化疗失败后晚期实体瘤的无进展生存期和中位生存期。

NK细胞在脐带血中更丰富

最新研究发现：相对外周血液和骨髓中，NK细胞和NK祖细胞在脐带血中最为丰富。脐带血来源NK细胞易采集、免疫原性低、组织相容性好、细胞较原始状态，增殖能力更强，靶向杀伤癌细胞的效率更高；此外，细胞收集和冷冻保存更加便捷，细胞活力和杀伤活性不受影响。 McMaster大学的研究人员发现，经过体外扩增的NK细胞可以用于乳腺癌治疗，同时，从长期深低温保存的NK细胞并不影响它的扩增能力和抗肿瘤活性，该项成果发表于 《Journal of immunotherapy》。

研究人员从脐带血中分离并体外扩增了大量激活的NK细胞，然后对这些NK细胞杀伤乳腺癌细胞的作用进行了观察，根据冻存时间长短，将脐带血分为三个组别：长期组（深低温冻存1-10年）、短期组（深低温冻存小于1年）、未冻存组（未经冻存的脐带血）。实验结果显示：长期冷冻保存对脐带血NK细胞的扩增潜能和抗肿瘤活性都没有影响。同时，这些细胞在攻击原发性乳腺癌细胞时特别有效。

脐带血来源NK细胞治疗，79%患者客观缓解

2017年，美国加州大学旧金山分校研究团队开展了一项体外扩增脐带血来源的 NK细胞治疗多发性骨髓瘤的临床试验。在I期临床试验中，10名患者获得了非常好的部分缓解，其中8名患者接近完全缓解或更好。在II期临床试验中，    79%患者获得了完全缓解或很好的部分缓解，3年无进展生存率可达 52%。

另外，在2018年，《Human Gene Therapy》刊登过一篇文章，研究发现，扩增后的脐带血NK细胞具有较强的体内外抗肿瘤活性，可单独应用或联合贝伐单抗用于中晚期结直肠癌的治疗。

近年来，随着嵌合抗原受体（CAR）技术在CAR-T治疗中的大显身手，基于NK细胞的CAR-NK研究也方兴未艾。CAR-NK具备显著的抗肿瘤活性，安全性更高，还可批量生产，应用前景广阔。 2020年2月，顶级医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了一项脐带血来源的嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK）治疗CD19阳性淋巴样肿瘤的1/2期临床研究。共纳入11名复发或难治性CD19阳性癌症（非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病[CLL]），使用来自脐带血的HLA不匹配的抗CD19 CAR-NK细胞。

研究结果显示，在接受治疗的11名患者中，8名（73%）有反应;在这些患者中，7例（4例淋巴瘤和3例CLL）完全缓解。输注的CAR-NK细胞扩增并在低水平下持续至少12个月。CAR-NK细胞的给药，没有产生重大毒性作用。

11名患者肿瘤治疗情况

总结

肿瘤免疫细胞治疗正迅速发展，CAR-T、TIL、TCR-T等细胞疗法不断涌现，NK、CIK、DC-CIK疗法也在不断优化迭代。未来免疫细胞的用途越来越广，健康的免疫细胞是培养扩增的必须条件，因此来源上不断扩宽，不局限于外周血，脐带血中同样含有丰富的免疫细胞。 脐带血来源的免疫细胞为一些无法从外周血上获取免疫细胞的患者提供了一个选择。总之，在免疫细胞治疗技术加速发展的时代，脐带血的临床价值和科研价值也在不断水涨船高，为肿瘤患者和癌症高风险人群带来福音。

参考文献：

1.Cord blood-derived cytokine-induced killer cells biotherapy combined with second-line chemotherapy in the treatment of advanced solid malignancies.Int Immunopharmacol. 2011  2.Phase I study of cord blood-derived natural killer cells combined with autologous stem cell transplantation in multiple myeloma.Br J Haematol. 2017 3.Umbilical Cord Blood-Derived Natural Killer Cells Combined with Bevacizumab for Colorectal Cancer Treatment.Hum Gene Ther. 2019  4.Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors.N Engl J Med. 2020

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