乳头状肾细胞癌：当前和有争议的问题

Angori S, Lobo J, Moch H. Papillary renal cell carcinoma: current and controversial issues. Curr Opin Urol. 2022 Jul 1;32(4):344-351. doi: 10.1097/MOU.0000000000001000. Epub 2022 Jun 9. PMID: 35674688; PMCID: PMC9394504.

综述目的： 

乳头状肾细胞癌 (pRCC) 是第二常见的肾癌亚型，占所有 RCC 的 15-20%。pRCC 的分类正在发生变化，因为在过去几年中发现了新的肿瘤实体。在这篇综述中，我们总结了最近与了解分子复杂性和 pRCC 更广泛的鉴别诊断相关的研究。

最新发现：

 25 年前，pRCC 在形态学上被细分为 1 型和 2 型。最近在 2022 年 WHO 分类中描述的肿瘤实体挑战了这一概念，并使人们对 pRCC 的分子背景有了新的认识。双相透明化砂砾样 RCC 和极性相反的乳头状肾肿瘤是新兴的肿瘤实体，源自分子定义的 RCC 亚型的新概念。免疫检查点抑制和酪氨酸激酶抑制剂已被引入作为晚期 pRCC 一线治疗的新支柱。为了确定针对 pRCC 患者的新型靶向治疗，考虑到新出现的 pRCC 亚型，研究 pRCC 的特定分子背景至关重要。

总结：

在未来，对分子畸变与新的 pRCC 亚型之间相关性的更深入了解可能会改进 pRCC 患者的分类，并可能揭示每个亚组的潜在预测生物标志物。

引言——肾乳头状癌的流行病学和组织病理学

尽管肾细胞癌 (RCC) 仅占癌症诊断和死亡人数的 2%，但在过去几十年中，其发病率在发达地区的发病率翻了一番 [1]，2020 年美国记录了超过 76,000 例新病例和 14,000 例死亡[ 2 ]。由于吸烟和饮食等可改变的环境暴露的存在，以及男性性别和种族等不可改变因素的影响，发达国家的发病率和死亡率更高 [3 , 4 ]。生存率高度依赖于疾病分期，在整体 65% 的局部疾病患者中生存率更高 (>90%)，许多是通过影像学偶然诊断的 [ 4]. 然而，临床相关比例的患者 (16%) 被诊断患有远处转移性疾病，其预后不佳（5 年相对生存率为 13.9%）。这些转移性患者对新型靶向疗法的需求尚未得到满足，尤其是因为 RCC 通常对化疗和放疗具有抗性 [ 5 ]。

对此的最大挑战是肾癌的巨大异质性 [ 6 ]。根据最新的世界卫生组织 (WHO) 分类 [ 7 ]（将于 2022 年更新），RCC 分为几个类别。大约 75% 的 RCC 对应于透明细胞 RCC (ccRCC)，后者在生物标志物和靶向治疗领域研究最多，使非 ccRCC 患者的治疗选择较少 [8 ]。

乳头状 RCC (pRCC) 是第二常见的 RCC 亚型（占 RCC 的 10-15%）。尽管提倡与器官局限期的 ccRCC 直接比较具有更好的预后，但据报道，与 ccRCC 相比，播散性疾病中的 pRCC 组织学表现出更差的结果 [9 ]。然而，pRCC 是一种异质性很强的疾病。1997 年，Delahunt 和 Eble 首次尝试根据形态学对 pRCC 进行细分，他们将肿瘤分为 1 型 pRCC（细长的乳头，内衬单层嗜碱性或双嗜性立方细胞）和 2 型 pRCC（较宽的乳头） , 充满数层大的嗜酸性细胞, 具有核假复层和较大的核仁) [ 10]. 这后来得到分子数据的支持，并被 WHO 分类采用 [ 11 ]，并得到癌症基因组图谱 (TCGA)分析等大型研究的证实 [ 12-14 ]。尽管一些临床研究表明 2 型 pRCC 具有更高的核分级和侵袭性的其他组织病理学特征 [ 15 , 16 ]，但在针对分期和其他变量进行调整后，这并未转化为更差的患者结果 [ 17 , 18 ]。此外，现在认识到 1 型和 2 型区域的混合物经常共存 [ 19 ]，并且这些区域可能代表低到高肿瘤等级的进展 [ 20 ]]. 最后，pRCC（特别是 2 型 pRCC）的范围在过去几年中经历了多次修改 [ 20 ▪ ]。 

伴有乳头状生长的肾癌亚型谱——近期和新兴实体

各种重新审视具有乳头状特征的 RCC 系列并研究其分子和临床背景的工作允许区分新的肿瘤实体 [ 21、22、23、24 ]，已经纳入 WHO 分类（例如管状囊性 RCC [ 25 ]，透明细胞乳头状 RCC [ 26 ]、富马酸水合酶缺陷型 RCC [ 27 ] 和TFE3或TFEB易位 RCC [ 28 ]）。此外，还提出了一些新兴实体[ 29、30]，目前正在收集更多数据，进一步纯化真正的 pRCC 肿瘤家族并降低诊断为“未分类 RCC”的病例比例[ 31、32 ]。

此外，目前的证据不支持将所谓的“嗜酸细胞性 pRCC”区分为一个独立的实体，因为在其他典型的 1 型或 2 型 pRCC [ 33 ] 或具有反极性的乳头状肾肿瘤中可能会观察到嗜酸细胞变化（见下文）). 事实上，以前被认为是 2 型或“嗜酸细胞性 pRCC”的一部分癌症现在已知对应于富马酸水合酶缺陷型 RCC [ 34 ]。虽然它们的形态可能非常多变，但一些特征可以提示诊断，例如被清晰的光晕包围的大的微红色包涵体状核仁 [ 35]. 这种区别很重要，因为这些是侵袭性癌症，传播频繁，并且可以指出由于 FH [36] 的种系突变导致尚未确诊的遗传性和平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征 (HLRCC) 综合征的发现，这也可以对治疗有影响 [ 37、38 ]。

在 pRCC 肿瘤家族的过去系列中可以考虑的其他肿瘤实体包括 MiT 易位 RCC，TFE3 易位RCC（Xp11 易位）和TFEB易位 RCC (t(6;11)) [ 39 ]。一个肿瘤内混合在一起的各种结构模式，乳头状、巢状和管状生长以及透明和嗜酸性细胞（双相外观）的存在可以提示诊断 [40]，通过荧光原位杂交 (FISH ) [ 41 ]证实, 42 ]。最近，还描述了TFEB扩增的 RCC，它们具有高级细胞学特征和侵袭性行为 [22 ▪ , 43 ]。ALK易位 RCC 也被报道并被认为是一种非常罕见的 RCC 亚型 [ 44 ]。它具有所描述的最广泛的形态，包括乳头状特征。通过 FISH 检测将其与 pRCC 或未分类 RCC 区分开来是相关的，因为目前的ALK抑制剂已证明具有临床疗效 [ 45 , 46 ]。

我们对 pRCC 的形态和分子背景的了解不断发展，目前提出了一组新兴实体。尽管它们的患病率总体较低 [ 20 ▪ ]，但继续研究和积累有关这些实体的证据可能有助于更好地评估患者的预后和治疗决策。

双相鳞状肺泡 RCC 是这些实体中最常见的 [ 20 ▪ ]，显示出更接近 1 型 pRCC 的表型。肿瘤由两个细胞群组成，一个是大的嗜酸性细胞，具有较高的核等级和鳞状细胞特征，聚集在巢中，周围是第二个较小的细胞群，具有较低的核等级，给人多发性肺泡的低倍印象/类器官结构 [ 47 ]。细胞周期蛋白 D1 和 CD57 的特异性染色证实了大细胞群 [ 48 , 49 ]。Emperipolesis 是另一个特征，在大型系列的所有病例中都可以看到 [ 50 ]，其他人认为更准确地说是嗜中性粒细胞的细胞吞噬作用 [51 ]。在所有情况下，向其他典型乳头状区域的频繁过渡、肿瘤之间不同比例的肺泡模式以及 7/17 号染色体的典型增益都支持这些肿瘤在 pRCC（1 型）形态学谱中 [50、52 ]。数据支持MET是这些 RCC 的主要驱动因素，尤其是MET突变的高频率应引发对MET抑制剂治疗的研究[ 53 ]。

双相透明化砂砾样 RCC 是另一种具有明显乳头状/肾小管-乳头状结构的新兴实体。它还显示了两个细胞群的混合，其中一个是小细胞，有时呈纺锤形，主要围绕基底膜材料排列，给人以假玫瑰花结的印象（在TFEB易位 RCC 中也观察到的特征）或形成分支结节或簇在由较大的嗜酸性细胞形成的较大的腺泡和小管内。两者的混合给出了肾小球模式的低倍印象 [ 54 ]。间质硬化并经常显示砂粒体。虽然 EMA 优先染色小细胞，但 CK7 主要染色大细胞群。这种肿瘤表型与体细胞相关NF2突变。该实体最近在一项对八名患者（其中一名死于疾病）的研究中进行了描述，因此需要额外的工作来阐明其临床相关性和生物学，即这种 NF2 突变是否是真正的驱动基因异常。最近，在晚期 pRCC 队列中描述了NF2基因失活，这可能对风险分层 [ 55 ] 和靶向治疗产生影响，如上所述。

另一个最近描述的新兴实体是极性反转的乳头状肾肿瘤 [ 56 ]。肿瘤通常很小并且可以是部分囊性的 [ 57 ]。它们具有非常有特色的形态，在最近的几篇出版物中有所概括 [ 56 , 58 – 63]，由薄乳头组成，透明核充满单排嗜酸性细胞，小而均匀的细胞核（有时具有光学透明）排列并推向顶端极（反极性），通常伴有瘤周淋巴样聚集。在过去，它们可能被归入“低级别嗜酸细胞 pRCC”名称，因为它们的细胞学级别低且没有侵袭性特征，这与其良好的临床表现一致 [61 ]。虽然发现了 7 号和 17 号染色体的经典增益，但 GATA3 和 L1CAM 核阳性和KRAS突变是可以帮助诊断的特殊发现。

需要进一步研究的其他新出现的实体/疾病表型包括 Warthin 样 pRCC [ 64 ]，一种乳头状肿瘤，具有嗜酸性乳头和间质充满活跃的淋巴细胞浸润，类似于腮腺的 Warthin 肿瘤，以及甲状腺样滤泡性 RCC [ 65 , 66 ]，类似于甲状腺滤泡结构，胶体物质周围有立方形细胞，可能有乳头状病灶 [ 67 ]。后者最近被报道包含EWSR1 - PATZ1融合，并且还可能具有攻击性行为 [ 68 – 70]，需要更多的研究来充分了解这种表型的临床相关性。新兴实体的说明性显微照片如图 1 所示。的图。11个.

图1

乳头状肾细胞癌范围内新兴实体的组织病理学特征。a、b：双相鳞状肺泡肾细胞癌。肿瘤由两个细胞群组成，其中一个细胞群较小，核等级较低，周围是较大的嗜酸性细胞群，核等级较高，形成肺泡结构（a）。较大的细胞具有鳞状细胞质特征，并且经常是吞噬细胞中性粒细胞。可见分散的泡沫状组织细胞，通常见于乳头状肾细胞癌（b）。cyclinD1 的大细胞染色（插图）。c、d：双相透明样变性砂砾样肾细胞癌。肿瘤也由两个细胞群组成，一个是具有深色细胞核的小细胞，有时呈纺锤形，另一个是排列在乳头上的较大细胞 (c)。小细胞倾向于包围强嗜酸性基底膜物质，形成假玫瑰花结 (d)。e、f：极性相反的乳头状肾肿瘤。肿瘤很小，形成于囊性腔内（e）。乳头透明化，肿瘤细胞呈强嗜酸性。细胞核小，等级低，显示光学透明并被推向细胞的顶端极（f）。细胞核用 GATA3 染色（插图）。

乳头状肾癌的分子背景——转移性乳头状肾细胞癌的最新进展和治疗机会

分类的新颖性以及对 pRCC 分子背景的更深入研究也可能为这些患者的特异性靶向治疗开辟道路。在不同的分子特征中，几十年前 G. Kovacs等人报道了 pRCC 的大体细胞拷贝数变化。[ 71 , 72 , 73 ▪ ]。7 号和 17 号染色体增益几乎普遍存在于 1 型 pRCC 中，而 2 型 pRCC 的更多特征是 12、16 和 20 号染色体的增益。其他染色体增益也描述于 2 号和 3 号染色体[ 72、74、75 ]]. 有趣的是，TCGA 识别出三个具有不同拷贝数改变模式的 pRCC 亚组。低级别肿瘤组成一个亚组，主要具有 7、12、16、17 和 20 号染色体的增益。另外两个亚组的表现完全不同。虽然一组仅显示出很少的改变，但另一组的特征是基因组高度不稳定和 9p 染色体缺失与生存率低相关 [ 14、76 ]。在少数情况下，还描述了 1、2 和 3 号染色体的染色体内重排 [ 72 ]。

最近，已发现几个基因在 pRCC 中发生突变。原癌基因MET的种系或体细胞突变主要见于 1 型 pRCC。CDKN2A的突变或启动子高甲基化与侵袭性 pRCC 密切相关。编码 p16的CDKN2A缺失导致细胞周期相关基因的表达增加 [ 77 ]。此外，pRCC 中还描述了染色体修饰基因SETD2、BAP1和PBRM1的突变。尽管这些基因通常也在 ccRCC 中发生突变，与 3 号染色体的丢失有关，但在 pRCC 肿瘤中通常没有观察到染色体变化。其他常见的突变基因有FAT1、FLCN、TERT、NF2、NFE2L2、STAG2和TP53 ，它们参与染色质修饰、细胞周期和代谢[ 14、78、79 ]。pRCC 中的许多突变基因是 Hippo、mTOR 或 p53 等癌症通路的组成部分 [ 14 ]。Hippo 通路通过抑制转录共激活蛋白 YAP1 来控制细胞增殖。在 pRCC 中，NF2 的缺失会导致 YAP1 过度激活，从而导致异常的细胞生长 [ 80、81 ]。

mTOR、PIK3CA、PTEN或FBXW7、RB1和TP53 等基因的畸变表明 mTOR 和 p53 通路参与了 pRCC。这两条途径对于细胞分裂和增殖、细胞凋亡和应激反应至关重要 [ 82 , 83 ]。在癌细胞中，这些通路的异常会导致 RCC 的肿瘤发生和进展 [ 84 – 86 ]。TP53的突变确实与较差的患者生存相关 [ 87 ]。最后，对 TCGA 数据的 mRNA 富集分析显示侵袭性 pRCC 中 Nrf2-ARE 通路过度激活 [14 ]。该通路关键基因（如NFE2L2、CUL3或Keap1）的突变导致 Nrf2 的组成型激活，Nrf2 是氧化应激条件下负责细胞增殖的转录因子 [ 88、89 ]。

由于缺氧条件下 HIF 反应降低，小脑退化相关蛋白 2 (Cdr2) 的过度表达也被描述为 pRCC 中的潜在生物标志物 [ 90 ]。

FH通常在侵袭性 HLRCC [ 14 ] 中发生突变，它代表了一种自身和独立的肿瘤亚型。由于FH突变也见于散发性肿瘤，该肿瘤实体将在即将到来的WHO分类中更名为FH缺陷型RCC。

晚期/转移性 pRCC 患者的治疗方案总结见表的表格1。1个. pRCC 的靶向治疗有限，新疗法并未显着提高患者的生存率 [ 91 ]。然而，个性化靶向策略应考虑 pRCC 肿瘤的异质性分子背景。例如，pRCC 通过基因扩增或突变显示MET的反复改变。MET 是一种酪氨酸激酶跨膜受体，可结合肝细胞生长因子 (HGF) 以调节细胞生长、增殖和血管生成。MET 的异常激活导致肿瘤发生、转移迁移和侵袭 [ 92]]. 鉴于 pRCC 中常见的 MET 过度表达，一些抑制剂已被用于治疗这些患者。卡博替尼是一种双重MET-VEGF 抑制剂，于 2016年获批用于治疗 pRCC 患者，并成为所有非 ccRCC 的广泛治疗方法 [ 91、93 ]。最近的研究表明，与舒尼替尼相比，沃利尼是一种有效的选择性 MET 激酶抑制剂，在治疗具有 MET 改变的肿瘤方面具有更高的疗效[ 94、95 ▪▪ ]。MET 激活通常还与 pRCC 中的表皮生长因子受体 (EGFR) 表达有关。因此，MET 和 EGFR 抑制剂（Tivantinib 和 Erlotinib）的组合 [ 96 – 98])可以代表 MET 驱动的pRCC 肿瘤的治疗策略 [ 97、99 ]。

表格1 晚期/转移性 pRCC 患者的治疗选择

pRCC，乳头状肾细胞癌。根据最新的欧洲肿瘤内科学会指南 [ 95 ▪▪ ]，pRCC 患者的一线和二线治疗选择。对于每种化合物，显示了作用类别（酪氨酸激酶抑制剂或免疫检查点抑制剂）和药物靶点。

根据最新的欧洲肿瘤内科学会指南，晚期或转移性非 ccRCC 患者的系统治疗包括免疫检查点抑制剂 (ICI)，例如抗 PD1/PDL1 抗体和酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) [95 ▪▪ ]。虽然 PD1-PDL1 抑制剂可以恢复 T 细胞对肿瘤细胞的反应 [ 100 – 102 ]，但 TKI 能够靶向 Von Hippel-Lindau 通路的下游靶标，例如血管内皮生长因子 (VEGF) 或血小板衍生生长因子（PDGF）。这些药物是根据肿瘤抑制基因Von Hippel-Lindau失活的分子后果设计的，这是 ccRCC 上最常见的改变，但在 pRCC 中不太常见。因此，用这些化合物治疗 nonccRCC 显示出降低的有效性和低反应率 [ 103 ]。

PD1 抑制剂 Pembrolizumab 的疗效于 2021 年在 II 期临床试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02853344）中首次对 165 个非 ccRCC 进行了测试。结果显示，在整个非 ccRCC 人群中具有良好的临床活性：特别是，与第三种主要 RCC 亚型 chRCC 相比，在 pRCC 患者中检测到更好的总体反应。临床反应与高 PD-L1 表达相关[ 104、105 ▪ ]。根据这些结果，派姆单抗被引入作为 pRCC 的一线治疗选择。Nivolumab 单独使用或与 VEGF 抑制剂卡博替尼联合使用，在 pRCC 中也显示出有前景的疗效 [ 106 – 108]. 非 ccRCC 的替代一线或二线治疗方案还包括 mTOR 靶向治疗，例如卡博替尼、舒尼替尼、帕唑帕尼和依维莫司 [ 109 – 111 ]。重要的是，与晚期 ccRCC 相比，nonccRCC 对这些化合物的反应更差，生存期更短。三线治疗策略缺少强有力的证据 [ 95 ▪▪ , 99 ]。这些发现表明，pRCC 不同子集的特定分子特征可以决定不同的靶向方法。

结论

总之，继续研究 pRCC 的不同形态和各自的分子改变，并建立重要的基因型-表型相关性将有助于更好地对 pRCC 患者进行风险分层，从而能够发现预后生物标志物。这将为这些非 ccRCC 肾癌患者带来更有针对性和个性化的治疗策略。