肿瘤病灶接近完全缓解！NK细胞疗法联合化疗、靶向治疗晚期胰腺癌疗效惊艳！

 2023年2月23日，《北京经济技术开发区加快建设全球"新药智造"产业高地行动计划（2023-2025年）》发布，其中明确支持的领域包括T细胞、自然杀伤（NK细胞）、树突状细胞（DC）等免疫细胞干预。 

近两年来，众多细胞免疫疗法纷纷崛起，发展迅猛，无疑掀起了一场癌症治疗的热潮。 近两年来，除了CAR-T疗法备受万众瞩目外，基于自然杀伤（NK）细胞的免疫疗法已成为治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤的一种有前途的治疗方法。 研究人员说，NK细胞 作为一种细胞抗癌疗法更具潜力，它可能会更安全、更便宜、更快速。

肿瘤病灶接近完全缓解！NK疗法联合化疗、靶向治疗晚期胰腺癌疗效惊艳！

除了传统疗法外，免疫疗法可能是一种有效且毒性较低的癌症治疗方法。《Oncol Lett》曾介绍过1例患有多发转移的46岁IV期胰腺癌患者，在诊断时不能选择根治性手术。该名患者在接受1个周期的化疗加尼妥珠单抗（Nimo）后，患者接受了14次输注扩增活化同种异体淋巴细胞 (EAAL) ，从相关供体获得，结合7个周期的吉西他滨加奥沙利铂化疗和 Nimo 靶向治疗。对患者进行了8个月的随访。在细胞输注前一天，进行靶向治疗，在细胞输注后 48 小时，进行化疗。 以分化簇 (CD)3(+) 和 CD8(+) 细胞毒性 T 淋巴细胞，以及 CD3(-) 和 CD56(+) 自然杀伤细胞 为 主要效应细胞的扩增活化自体淋巴细胞(EAAL) 疗法是一种过继细胞疗法。先前已经表明，EAAL 疗法能够增强潜在的抗肿瘤反应，并且对早期和晚期癌症患者是安全的。 在两次输注 EAAL并结合化疗加靶向治疗的一个周期后，评估了患者的反应。2012 年 12 月的 CT 扫描显示胰腺、肝脏、肺部和腹部淋巴结的病灶略有缩小。此外，CA 19-9 水平从 4,136 U/ml（治疗前）降至 758.50 U/ml，根据 RECIST 标准，患者病情稳定。 患者继续接受6次EAAL输注，并结合3个周期的化疗加靶向治疗。通过 CT 扫描评估反应，显示肺部和肝脏的转移性病灶明显减少，胰腺中的病灶略有减少。此外，CA 19-9水平降至113.6 U/ml并实现了部分缓解 (PR)。 最后，患者又接受了6次大剂量（200ml）EAAL输注以及3个周期的化疗加靶向治疗。进行PET/CT评估反应，显示几乎所有沉积物的代谢值均显著降低甚至消失；此外，所有病变的大小都显著减小，CA 19-9水平降至24.09 U/ml（正常范围：0.1~37 U/ml) 和部分缓解以及接近完全缓解 (nCR)。

(A) 第1周期化疗加靶向治疗前患者的正电子发射断层扫描/计算机断层扫描和 (B) 第 8 周期化疗加靶向治疗联合 14 次输注扩增活化同种异体淋巴细胞治疗后，胰腺、肝脏和腹部淋巴结沉积物的代谢值明显下降，甚至消失。此外，与治疗前的病变大小相比，肺部沉积物以及所有病变的大小都显著减少。

2013 年7月的最后一次随访揭示了一种静态非进展性疾病，无进展生存期 (PFS) 为8个月，并证明所有参数，包括肿瘤标志物，都在其正常范围内。在 EAAL后偶尔会观察到轻微的不适出血。本研究表明，将基于同种异体细胞的免疫疗法与常规疗法相结合是有效且安全的，即使对于晚期胰腺癌患者也是如此。

人体内冲锋陷阵斗士——NK细胞

NK细胞是人体第三类淋巴细胞，又被誉为天然免疫的核心细胞，约占淋巴细胞循环数的5%~15%，是对抗癌细胞的天生战士。其表面缺少T细胞和B细胞的特异性标志如TCR和Smlg，曾称为裸细胞。

与其他抗癌免疫细胞相比，如细胞毒性T细胞或树突状细胞，NK细胞杀灭肿瘤和病毒感染细胞的作用更强、更有效。它的激活不需要抗原递呈过程，不用别人通风报信，就可以直接、快速将外来异物（病毒、细菌、感染细胞、癌细胞、衰老细胞等）就地正法。NK细胞游弋在全身血管行使免疫监视功能，它能在第一时间发现并启动免疫防御功能，迅速杀死病变、癌变的细胞，因此被医学界公认为抗癌第一道防线。

MD安德森癌症中心的免疫治疗专家Katy Rezvani说，NK细胞是集功效、安全性和相对易用性为一体理想细胞疗法，尤其是对抗实体瘤（胰腺癌、胃癌、肝癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等），NK细胞可能比T细胞更具优势！

01无癌生存近4年，NK疗法针对胃混合印戒细胞癌疗效不容小觑！

印戒细胞癌是一种预后不良的胃癌亚型，如果及早治疗，印戒细胞癌的预后优于其他亚型，然而，晚期印戒细胞癌的预后甚至比未分化腺癌更差。

与其他免疫细胞相比，NK细胞是免疫疗法的有力候选者，而脐带血是NK细胞的主要来源，因此，一篇刊登在《Medicine》上的病例报告就胃混合印戒细胞癌患者采用NK细胞辅助治疗的生存益处进行探讨。 该案例报道的是一名41岁患有胃混合印戒细胞癌患者，他于2015年12月~2016年5月在根治性胃切除术后接受奥沙利铂+替加氟联合化疗6个周期（V1）。治疗后CA72-4水平显著下降（V2）。3个月后（V3），CA72-4水平迅速上升至86.34 U/mL。2016年11月（V4），患者开始接受每年3次的NK细胞治疗。NK细胞治疗后（V4-V8）肿瘤标志物检测和腹部 CT 扫描显示，它正在变得正常且状况良好。 直到2020年9月最后1次随访时，患者在输注NK细胞后46个月（将近4年）保持无病状态！

CA=碳水化合物抗原，CT=计算机断层扫描，NK=自然杀手 这是NK细胞辅助治疗联合手术治疗和化疗对晚期胃印戒细胞癌患者的首次证明。治疗决策完全符合患者的选择，更能反映临床实际情况。NK细胞输注联合手术和化疗具有良好的耐受性，在预防胃混合印戒细胞癌复发和延长生存期方面显示出巨大的潜力。 

02生存期超4年，NK疗法让肝癌患者胸腹水完全消失，肿瘤显著缩小

随着科学界对免疫细胞更深入的探索，NK细胞的抗肿瘤性逐渐被挖掘。就连有“CAR-T之父”之称的Carl June教授也力挺NK细胞疗法。

对于NK细胞疗法在肝癌治疗领域的效果，无癌家园小编今天从一则刊登在《Oncotargets and Therapy》国外知名杂志上的NK疗法治疗晚期肝细胞癌患者的病例报告入手，给各位癌友们介绍下NK细胞疗法的疗效及安全性。 这位男性患者在2016年6月被诊断为晚期弥漫性肝细胞癌，T3N1M1[即根据肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期系统的IV期]。

从2017年3月~2018年7月，他完成了17个疗程的NK细胞治疗，每个疗程每月进行一次，连续两天输注。值得一提的是，患者在NK细胞治疗期间未接受其他治疗。

经过17个月的治疗后，该名患者的治疗效果格外令人惊喜！扩增后，患者外周血中的NK细胞比例增加近7倍；淋巴细胞亚群的变化表明免疫功能有所改善或降低；患者的肝功能仍保持在参考范围内；除甲胎蛋白（AFP）外的所有肿瘤标志物水平均有所改善；患者生活质量显著提高。6个疗程后，患者的胸水和腹水明显减少。自治疗结束以来，患者一直保持这种状态。此外，在NK细胞治疗17个疗程后，右肝叶中的多个肿瘤体积减小。 值得一提的是，迄今为止，该名患者的生存时间＞48个月，即超过4年！

NK细胞治疗前和治疗期间的CT扫描结果

图A1~A5：CT扫描显示，6个疗程后胸腔积液完全消失；

图B1~B5：CT扫描显示，6个疗程后腹水几乎完全消失；

图C1~C5：CT:扫描显示，肝右叶多个肿瘤的大小在17 个疗程后显著缩小；

03采用靶向NKG2D的CAR-NK细胞治疗结直肠癌，安全且可行！

目前用于肿瘤免疫治疗的NK细胞策略有：体外活化的自体或异体NK细胞治疗；联合NK细胞和单抗药（如免疫检查点抑制剂）来诱导抗体特异的细胞毒性；构建CAR-NK细胞免疫疗法。

大多数公司都采取开发CAR-NK细胞的方式来进行治疗。CAR-NK就是利用基因工程给NK细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活NK细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体。相比CAR-T细胞，CAR-NK疗法在实体瘤治疗方面更具优势。

在2020年一篇广州医科大学的硕士学位论文中，我国研究学者采用靶向NKG2D的CAR-NK细胞治疗结直肠癌患者，其初步疗效值得肯定，且具有安全性。

本研究中，采用局部输注 NKG2Dp CAR-NK的方式治疗了3 例转移性结直肠癌患者。前两例患者腹腔输注低剂量 CAR-NK 细胞后，可观察看腹水生成量减慢以及腹水样本中肿瘤细胞的数量急剧减少。第三例肝转移瘤患者采用超声引导下瘤内经皮注射和腹腔内灌注方式输注 CAR-NK细胞后，多普勒超声可见肝部肿瘤快速缩小，正电子发射断层扫描（PET-CT）提示经治疗的肝病灶为完全代谢反应。3 例患者在治疗过程中均无出现3级或以上的不良事件。

第3例患者多普勒超声成像显示局部注射 CAR-NK 细胞降低肝转移病灶肿瘤负荷

CAR-NK 细胞治疗后肝转移病灶 PEC-CT 结果对比图

（患者肝Ⅵ段的最大氟脱氧葡萄糖（FDG）摄取值从 8.2 降至 0.14，经评估为完全代谢缓解）

本项研究结果初步显示 NKG2D mRNA CAR-NK细胞局部输注治疗转移性结直肠癌患者具有安全性和可行性，为肿瘤免疫治疗提供了一种新的策略。

04国内首个NK细胞联合PD-1治疗非小细胞肺癌成绩斐然！

近期，一项由广东省蛋白质组学重点实验室姜勇教授团队带领开展的研究，证实了派姆单抗加同种异体NK细胞在先前接受过治疗的晚期NSCLC患者中安全有效。  

这项研究的结果非常振奋人心，输注扩增的NK细胞后，患者的NK细胞数量显着增加，抗癌效果倍增。

1.派姆单抗联合NK细胞疗法的治疗效果是单纯采用派姆单抗治疗组近1倍（客观缓解率：36.5% vs 18.5%），并且肿瘤显著缩小。
2.血液中的循环肿瘤细胞显著减少，肿瘤生物标记物下降，这说明NK细胞能够通过靶向血液中的肿瘤细胞清除体内残余的肿瘤细胞，来防止癌症的复发转移，这对于所有的肿瘤患者都是意义重大的。
3.总生存期和无进展生存期显著延长。

此外，公认的循环肿瘤细胞（CTC）减少能够反映NK细胞通过靶向血液中的CTC来防止转移并减轻残余肿瘤负荷。此研究是目前所知的第一个研究派姆单抗和NK细胞输注联合使用的安全性和有效性试验，派姆单抗联合NK细胞在先前接受过治疗的PD-L1+晚期非小细胞肺癌患者中提高了生存率。 该研究结果表明，将抗PD-1或抗PD-L1抗体与NK细胞联合使用可增强抗肿瘤作用，并为先前接受过PD-L1+晚期治疗的非小细胞肺癌患者提供潜在的治疗策略。

NK细胞治疗前景广阔，未来可期！

经过几十年的临床研究，世界上已经实现了既增强了NK细胞活性，又成功增加了NK细胞的数量，完成了NK细胞回输体内对抗癌细胞必备的两项基本要求。目前，无论是中国、日本还是美国，NK细胞培养技术都已经非常成熟。

除了采用体外活化的自体或异体NK细胞治疗外，CAR-T疗法的成功激发了人们对用CAR基因修饰NK细胞来增强其杀肿瘤能力的热情。CAR-NK就是利用基因工程给NK细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活NK细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体。

CAR-NK疗法在胰腺癌、卵巢癌、结直肠癌、胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤、肝癌等实体瘤方面的疗效颇佳，还能特异性识别和高效杀伤乳腺癌肿瘤细胞，对多发性骨髓瘤疗效显著。

CAR-NK细胞疗法是一个很有前途的临床研究领域，对某些癌症患者具有良好的安全性和初步疗效。与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞具有自己独特的优点，但仍面临着一些挑战。这些挑战包括细胞增殖的改善，使细胞毒性的激活更有效，以及最终找到NK细胞的最佳重建方法。相信解决好这些问题，基于NK细胞优秀的抗肿瘤血统，极有可能在CAR修饰的武装下为肿瘤治疗带来新的突破。 鉴于CAR-T的成功、CAR-NK的快速发展，将CAR工程技术沿袭用于其他类型免疫细胞的工程化改造引起了研究者们极大的兴趣。

根据这种基因工程技术，CAR-NKT、CAR-巨噬细胞（CAR-M）、CAR-Treg、CAR-γδT等异军突起，在肿瘤的免疫治疗中展现出广阔的前景。之前无癌家园小编就给各位癌友们介绍过以CAR技术为核心的各大新型细胞疗法的研究进展。

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