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新思路:氧化应激相关基因构建肿瘤预后模型

2023-05-20 10:03

在这项研究中,作者通过TCGA公共数据库确定了八个具有HR>1的预后基因(MRPL44,CYCS,G3BP1,GFM1,SOD1,TXN,OSGIN2和CRP)和两个具有HR<1的预后基因(CAT和XBP1)。预后相关的signature可用于肺癌的预后和治疗预测。

导语

基于氧化应激的肺腺癌(LUAD)预后模型尚仍不清楚。

背景介绍

今天小编为大家带  来一个新思路:使用氧化应激相关基因构建风险模型。文章发表在Front. Oncol.上,题目为  A novel prog  nostic model related to oxidative stress for treatment prediction in lung adenocarcinoma。

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研究设计

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数据介绍

来自TCGA的公共数据。

结果解析

01、构建肺癌患者预后的signature  

对80个氧化应激相关基因(OXRG)进行了单变量Cox回归分析(相关性得分>20)。作者共鉴定出10个具有预后价值的OXRG(图1A),包括8个HR>1的预后基因(MRPL44、CYCS、G3BP1、GFM1、SOD1、TXN、OSGIN2和CRP)和2个HR<1的预后基因(CAT和XBP1),即LUAD患者的8个危险因素和2个保护因素(图1A)。

随后,对10个基因进行Lasso(图1C)和RSF(图1E)分析。与预后相关的signature最终包含三个基因:CAT、CYCS和MRPL44(图1B-E)。采用Lasso回归模型的回归系数对上述选取的3个预后基因进行加权,最终得到LUAD预后评价的计算公式:OS-score =1.0002*CYCS - 0.9272*CAT + 1.7096*MRPL44。图1B、C显示了OS-signature中三个基因的lambda选择图。

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图1

02、风险评分对肺癌患者的有效性  

作者根据每个LASSO系数和表达值计算了每个LUAD患者的OS评分。作者比较了TCGA数据库中LUAD患者的OS评分,包括临床特征(分期,性别,年龄和生存状态)等(图44A)。总体而言,OS评分高的患者更可能具有MRPL2和CYCS的高表达,而OS评分高的患者与CAT的低表达密切相关(图2A)。采用Kaplan-Meier分析分析TCGA中LUAD患者的生存和预后。如图2B所示,OS评分低的患者预后更好,而OS评分高的患者预后较差(图2B)。

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图2

为了进一步验证,作者纳入了两个独立的外部数据集(GSE31210和GSE3),并观察到OS评分较低的LUAD患者的临床结局明显更好(图3A,B)。因此,OS特征可能作为LUAD的预后因素。

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图3

03、预后相关signature的基因突变  

对LUAD的OS-signature进行了基因组突变分析。从瀑布图(图4A, B)中可以发现,在高os评分的LUAD患者中,TP53、TTN、CSMD3、MUC16、RYR2、ZFHX4、LRP1B、USH2A等是突变率最高的基因(图4A)。TP53、TTN、MUC16、RYR2、CSMD3、LRP1B等是低os评分LUAD患者突变率最高的基因(图4B)。两个亚组中TP53、TTN、MUC16、RYR2、ZFHX4、LRP1B、USH2A、SPTA1、XIRP2、KRAS、FLG、COL11A1、FAT3的突变率都比较高。作者进行了Fisher’s Exact检验,以检测互斥或共现事件(图4C, D)。作者还绘制了森林图,以显示队列之间的突变差异。

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图4

采用GISTIC算法分析高os评分和低os评分LUAD患者的基因组特征图谱。 图5B显示了显著改变的细胞,作为改变的样本数量和包含的基因数量的函数。图5C显示了基因组图,片段突出了重要的扩增区和缺失区。此外,作者还绘制了高os评分和低os评分亚组的详细扩增或删除的CNV肿瘤共图(图5D)。

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图5

04、免疫浸润  

由于免疫调节剂(IMs)在肿瘤免疫治疗中起着关键作用,评估了IMs水平(抗原呈递、细胞粘附、共抑制剂、共刺激剂、配体、其他和受体)之间的相关性。os评分高的患者IMs水平较低(图6A)。从总体上看,随着os评分的增加,基质评分、免疫评分、ESTIMATE评分和浸润免疫细胞群水平均下降(图6B)。值得一提的是,os评分越高的患者肿瘤纯度越高(图6B)。

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图6

05、药物敏感性  

为了寻找更有效的化疗药物治疗高os评分的LUAD患者,作者评估了高os评分和低os评分亚组之间化疗药物敏感性的差异。比较9种化疗药物(Osimertinib_1919、Sapitinib_1549、Acetalax_1804、Ibrutinib_1799、Erlotinib_1168、Gefitinib_1010、AZD3759_1915、Afatinib_1032、Lapatinib_1558)在os评分高、os评分低亚组间的IC50水平。发现os评分高的LUAD患者9种化疗药物的IC50值低于os评分低的LUAD患者,提示os评分高的LUAD患者可能对这9种化疗药物更敏感(图7)。

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图7

06、生物学实验验证  

作者了预后相关signature中的三个基因检测它们在细胞系中的表达。

从生存曲线可以看出,MRPL44(图8A)和CYCS(图8B)的表达越高,预后越差,而CAT则相反(图8C)。与对照细胞系(BEAS-2B)相比,MRPL44(图8D)和CYCS(图8E)在癌细胞系(A549和H1299)中的表达量显著升高,而CAT(图8F)的表达量显著降低。

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图8

小编总结

在这项研究中,作者通过TCGA公共数据库确定了八个具有HR>1的预后基因(MRPL44,CYCS,G3BP1,GFM1,SOD1,TXN,OSGIN2和CRP)和两个具有HR<1的预后基因(CAT和XBP1)。预后相关的signature可用于肺癌的预后和治疗预测。在这些signature中,使用三个基因(CAT,CYCS和MRPL44)形成一个预测LUAD预后的网络。结果显示,这个风险评分模型性能很好,并可以在独立队列中复制。

作者进一步比较了基于GDSC数据库的高OS评分或低OS评分亚组之间的药物的IC50水平。作者发现OS评分高的LUAD患者可能对这九种化疗药物更敏感。因此,本研究可以为肺癌的治疗提供参考。

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